Клиническая фармакология иммунотерапии дисбактериоза

Копанев Ю.А., Соколов А.Л. Дисбактериоз кишечника у детей

Иммунологическая дисфункция - это важнейшее патогенетическое звено в развитии дисбактериоза кишечника (см. главу 2). Задача системы местного иммунитета кишечника - не только нейтрализация УПФ, но и поддержание нормального баланса нормофлоры. Развитие у человека дисбактериоза кишечника свидетельствует о недостаточности работы системы местного иммунитета кишечника. Мы полностью поддерживаем тезис о вторичности нарушений биоценоза (дисбактериоз всегда вторичен и причинно обусловлен) и считаем, что главной причиной развития любого дисбактериоза является иммунологическая дисфункция и прежде всего - недостаточность гуморального иммунитета.

У детей первых месяцев жизни транзиторная иммунная недостаточность - это биологическая закономерность, в основном относящаяся к гуморальному иммунитету [156]. Именно поэтому у детей этой возрастной группы значительно чаще, чем у детей старше года, возникают стойкие и транзиторные нарушения биоценоза кишечника без каких-либо других видимых причин. В более старшем возрасте причинами иммунной дисфункции могут быть хронические вялотекущие паразитарные или микробные инфекции, острые кишечные инфекции, острые респираторные заболевания, детские инфекции, вакцинации; неблагоприятные экологические факторы; стрессы; применение антибиотиков и др. Очень часто проявления дисбактериоза отмечаются через некоторое время после перечисленных воздействий.

Мы считаем иммунокоррекцию важнейшим направлением лечения дисбактериоза. Иммунокоррекция показана не только при дисбактериозе с повышенным количеством УПФ (дисбактериоз II типа), но и при дисбактериозе со сниженным количеством нормофлоры (дисбактериоз I типа).

Основной препарат для иммунокоррекции - КИП, разработанный сотрудниками МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского [111, 45]. Материалом для получения КИП служит донорская плазма от нескольких тысяч доноров, поэтому можно говорить о коллективном иммунитете. КИП, в отличие от нормального иммуноглобулина человека, содержит иммуноглобулины трех классов: 50 % IgG, 25 % IgM, 25 % IgA. КИП характеризуется повышенным содержанием антител к энтеробактериям (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии, протей, клебсиелла и др.), Ps.aeruginosa, стафилококкам, а также к ротавирусам [115]. Таким образом, в состав КИП входят иммуноглобулины 3 классов к основным видам патогенной и УПФ. Специфические антитела, содержащиеся в КИП, нейтрализуют действие энтеропатогенных микроорганизмов, что достигается наличием в препарате антител одинаковой специфичности, но разных классов, способствующих агглютинации, нейтрализации и преципитации инфекционных агентов.

Препарат представляет собой лиофилизированную смесь во флаконах. 1 стандартная доза содержит 300 мг белка и следовые количества консервантов. Введенный перорально, КИП частично расщепляется в желудке и двенадцатиперстной кишке на активные составляющие: Fc- и F(ab)’₂-фрагменты, которые сохраняют активность иммуноглобулинов. Эти фрагменты имеют слишком большую молекулярную массу, чтобы проникнуть в системный кровоток через слизистую оболочку кишечника, поэтому КИП оказывает в основном местное действие в просвете, на слизистых оболочках и в собственном слое слизистой оболочки, проникая в кровоток в микроколичествах путем пиноцитоза и т.п. Действие КИП происходит на протяжении всего ЖКТ, но особенно в толстом кишечнике, где сосредоточено большое количество лимфоидной ткани (пейеровы бляшки).

Чтобы понять механизм действия КИП, следует вспомнить основные положения классической иммунологии [4, 156]. Известно, что наиболее представленные в сыворотке крови любого человека IgG (75 %) имеют самую простую среди антител структуру и являются основными носителями иммунологической памяти. Специфические моноклональные иммуноглобулины образуются в лимфоидной ткани, их синтезируют лимфоциты, прошедшие дифференцировку за счет сенсибилизированных антигеном антител. Несмотря на короткий срок жизни иммуноглобулинов класса G (21-28 дней), за счет дифференцировки лимфоцитов иммунологическая память сохраняется достаточно долго (часто пожизненно). Молекулы иммуноглобулинов у всех людей имеют сходную структуру (т.е. например IgG к клебсиелле одинаков у всех), поэтому не воспринимаются иммунной системой как чужеродные белки. Введенные в организм “чужие” антитела, достигнув лимфоидной ткани кишечника, включаются в формирование иммунологической памяти наряду с собственными, которые вырабатываются в результате контакта с антигеном. Феномен рециркуляции лимфоцитов (Hopkins J. et al., 1984), способствует образованию специфических антител в участках слизистой оболочки, отдаленных от очага первичной сенсибилизации. Поэтому иммуноглобулины, введенные энтерально, не только выполняют функцию иммунного ответа в кишечнике, но и выступают в роли матрицы, с которой клонируются плазматические клетки с заданными свойствами. Система местного иммунитета кишечника приобретает способность противостоять тем микроорганизмам, антитела к которым содержатся в КИП. Пассивная иммунизация ребенка, получающего материнское молоко, осуществляется аналогично через иммуноглобулины, содержащиеся в нем. Таким образом, иммунокоррекция комплексным иммуноглобулиновым препаратом физиологична. КИП стимулирует механизмы развития собственного местного гуморального иммунитета, что особенно важно для детей, лишенных материнского молока.

Кроме действия на иммунитет кишечника, КИП обладает прямым антимикробным действием за счет содержания в нем антител классов М и А. Эти иммуноглобулины, связываясь с комплементом, вызывают лизис бактерий. Поэтому КИП может использоваться без добавления других антибактериальных препаратов [25].

Теоретическое обоснование общего иммуномодулирующего действия КИП еще недостаточно. При дисбактериозе может нарушаться барьерная функция слизистой оболочки кишечника, и крупные молекулы иммуноглобулинов, всасываясь в системный кровоток, могут оказать и эффект общей иммуностимуляции. Существует научная концепция орального использования КИП, основанная на синергическом защитном действии антител одной специфичности, но различных классов [111, 45].

Технологический процесс приготовления КИП гарантирует стопроцентную инактивацию наиболее распространенных вирусных агентов ввиду наличия стадии обработки суспезии сывороточного осадка хлороформом. Так как большинство вирусов имеет липидную оболочку, хлороформ растворяет ее и инактивирует вирусные частицы. Прием инактивации, осаждения и разрушения вирусов хлороформом широко известен и распространен при производстве препаратов из крови во всем мире, признан безопасным и одобрен ВОЗ. В научной литературе и других источниках нет ни одного упоминания ни об одном случае вирусного заболевания после применения препаратов, полученных с применением хлороформа [1, 38].

Также при приготовлении КИП используются жесткая спиртовая технология фракционирования по Кону и лиофилизация, что в сочетании с контролем за донорами и готовыми сериями препарата исключает возможность передачи с препаратом не только вирусов сывороточного гепатита и иммунодефицита человека, но и вообще каких-либо микроорганизмов.

Для коррекции микробиологических нарушений КИП назначают курсом 5-10 дней по 1 дозе 1 раз в сутки (утром за 30 мин до еды). Пятидневный курс рекомендован при следующих типах дисбактериоза:

•  дисбактериоз I типа (отсутствие в исследовании УПФ) компенсированный;

•  дисбактериоз II типа 1 степени (УПФ ≤ 10 %);

•  дисбактериоз II типа 2 степени (10 < УПФ ≤ 50 %) компенсированный или субкомпенсированный.

• Пролонгированные курсы КИП (десятидневный или два пятидневных курса с интервалом между ними 5 дней - схема 5+5) показаны:

•  при любом декомпенсированном дисбактериозе;

•  при дисбактериозе II типа 3 степени (УПФ > 50 %).

Пролонгированные курсы при описанных ситуациях оказались эффективнее традиционного пятидневного курса, что подтвердило наше специальное исследование.

Обоснование назначения пролонгированных курсов КИП

Пролонгированные курсы применения КИП были предложены авторами в 1997 г [137].

Для сравнительной оценки эффективности пролонгированных курсов и стандартного лечения КИП методом случайной выборки были сформированы 2 группы детей. В качестве критерия эффективности лечения мы выбрали воздействие КИП на гемолизирующую кишечную палочку. 182 ребенка в возрасте от 1 мес до 14 лет получали стандартный курс КИП в течение 5 дней (группа 1), 186 детей того же возраста получали пролонгированные курсы КИП в течение 10 дней (группа 2). У всех 368 детей в исследовании кишечной микрофлоры было не меньше 100 млн. кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью и присутствовала гемолизирующая кишечная палочка в количестве более 50 %. Присутствие в анализах другой УПФ для сравнительной оценки эффективности в расчет не принималось. У всех детей отмечались те или иные клинические проявления.

В 1-й группе КИП во флаконах назначался курсом на 5 дней; во 2-й группе - курсом 10 дней по 1 стандартной дозе в сутки на прием или 2 курса по 5 дней ежедневного приема КИП с перерывом 5 дней. Контрольные исследования кишечной микрофлоры в обеих группах проводили через 2 нед после окончания курса лечения. Вместе с КИП назначались пробиотики и ферменты. Бактериофаги и антибактериальные препараты параллельно не использовались. Результаты сравнения микробиологической эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2

Эффективность воздействия КИП на гемолизирующую кишечную палочку при стандартном (группа 1) и пролонгированном курсах (группа 2)

Примечание: ГКП - гемолизирующая кишечная палочка.

Из таблицы видно, что пролонгированные курсы КИП оказались эффективнее. Не учитывая для сравнительной оценки иную УПФ, тем не менее было замечено, что их количество при пролонгированных курсах КИП также заметно снижалось до полной элиминации, и это влияние было выше, чем при стандартном курсе. При сравнении эффективности пролонгированных курсов (непрерывного 10‑дневного и по схеме 5+5) не было замечено существенных различий. Пролонгированные курсы КИП хорошо переносились пациентами, частота появления побочных эффектов не возрастала по сравнению с традиционными 5-дневными курсами.

Таким образом, можно рекомендовать пролонгированное использование КИП для коррекции дисбактериозов кишечника. Также, как и при стандартном курсе КИП, возможно одновременное использование бактериофагов, если в кишечнике присутствуют несколько разных видов УПФ и ее совокупное количество превышает 50 %.

Применение свечных форм КИП в педиатрической практике

Кроме КИП во флаконах существуют свечные формы, а также комбинации КИП с интерфероном (КИПферон). КИП в свечах (или КИПферон) обладает местным действием в дистальных отделах прямой кишки и общим иммуностимулирующим действием за счет всасывания в геморроидальном сплетении прямой кишки (система нижней полой вены).

Для использования КИП в свечах у детей могут быть следующие показания: запоры, сопровождающиеся развитием трещин прямой кишки; симптомы колита; профилактика и лечение респираторных инфекций у детей старше 1 года; а также совместно с КИП во флаконах, применяемым per os, для усиления иммуностимулирующего действия у детей с выраженным ослаблением иммунитета.

Курс лечения КИП в свечах составляет 5-10 дней, по 1/2-1 свече однократно на ночь, после опорожнения кишечника. Улучшение самочувствия ребенка наступает в процессе лечения или по окончании курса. Эффект применения КИП в свечах подтверждается лабораторными исследованиями.

Состав КИП позволяет предполагать и другие возможности его применения. Так как КИП содержит антитела от нескольких тысяч доноров, можно предполагать его эффективное действие при наиболее распространенных инфекционных заболеваниях. В результате наших наблюдений была замечена возможность эффективного использования КИП при лечении и профилактике ОРЗ [41, 46].

Кроме коррекции дисбактериоза КИП используют в сочетании с традиционной этиотропной и патогенетической терапией для лечения ОКИ установленной или неясной этиологии, особенно у детей раннего возраста [115, 152]. У больных на 2-3 день уменьшается интоксикация, снижается кратность стула, улучшается его консистенция, исчезают патологические примеси, а на 5-6 день наступает нормализация стула. Исследование микрофлоры кишечника показывает санацию организма от возбудителя, при этом в отличие от использования антибиотиков, уменьшения количества нормофлоры не наблюдается. Свечи с КИП показаны для лечения ОКИ выборочному контингенту детей (при рвоте, непереносимости орального введения и т.д.).

Безопасность использования КИП

КИП с осторожностью следует применять у детей с аллергией на белок, реакцией на введение иммуноглобулинов в анамнезе, а также при других ситуациях, чреватых развитием побочных реакций при использовании, и противопоказаниях к применению иммуноглобулинов.

Технология получения КИП, включающая спиртовое фракционирование сыворотки с последующим осаждением фракции иммуноглобулинов полиэтиленгликолем, исключает возможность передачи с препаратом вирусов гепатита В, ВИЧ и других патогенных микроорганизмов. Кроме того, донорская или плацентарная кровь, из которых получают плазму для приготовления КИП, а также серии готового препарата тщательно проверяют. Поэтому опасения инфицирования посредством приема КИП необоснованы [1].

Мы в течение 4 лет наблюдали более чем за тремя тысячами детей, которым был назначен КИП во флаконах или свечах, курсами от 5 до 10 дней в качестве монотерапии или в сочетании с другими лекарственными средствами (пробиотиками, антибиотиками, бактериофагами, ферментами, интерферонами и др.). Диагнозом направившего учреждения очень часто была пищевая аллергия, а также бронхиальная астмаи другие аллергические заболевания.

Клинически выраженных аллергических реакций при приеме КИП не наблюдалось ни у одного пациента. В некоторых случаях (особенно при совместном использовании с бактериофагами) отмечалось кратковременное ухудшение самочувствия, усиление имевшихся до начала лечения симптомов, что, по-видимому, связано с лизисом УПФ. Приблизительно в 5 % случаев при совместном использовании КИП с бификолом или примадофилюсом у детей возникали запоры или боли в животе, что нельзя однозначно связать с действием КИП. У некоторых детей на фоне приема КИП снижался аппетит, но восстанавливался всегда быстро и самостоятельно. У 18 детей, получавших КИП в сочетании с другими препаратами, из-за ухудшения самочувствия курс КИП был прерван досрочно. В этих случаях использование комплексной терапии не позволяет однозначно соотнести побочные действия с применением именно КИП. У 15 из 18 детей после перерыва и коррекции сопутствующей терапии КИП был с осторожностью продолжен, при этом ни у кого из них больше побочных эффектов не наблюдалось.

Использование КИП пролонгированными курсами не увеличило частоту побочных эффектов по сравнению с традиционными схемами. Для подстраховки в отдельных случаях одновременно с приемом КИП можно назначать антигистаминные препараты.

С целью иммунокоррекции при дисбактериозе кишечника можно использовать и другие препараты, например перорально принимать человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения, или использовать синтетические иммуномодуляторы (натрия нуклеинат, ликопид), но эффективность такого лечения, как правило, ниже, чем при использовании КИП.

Обзор фармакологических препаратов и пищевых добавок для коррекции дисбактериоза

Приводимый нами обзор не претендует на полный охват всех средств, представленных на Российском фармацевтическом рынке. Постоянно регистрируются новые препараты и БАДы, анонсирующиеся как средства для лечения дисбактериоза, в то же время некоторые из препаратов (например, энтерол) надолго исчезают из аптек или из государственного реестра лекарственных средств. Тем не менее, мы постарались включить в обзор максимальное количество препаратов, которые не только сами используем в своих схемах, но и которые описаны в литературе.