Ганглиозидозы

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

Ганглиозидозы представляют группу наследственно обусловленных заболеваний обмена ганглиозидов. Эти гликосфинголипиды состоят из гидрофобного церамида (Н-ацетилсфингозина) и гидрофильной олигосахаридной цепи, содержащей одну или более молекул Н-ацетилневраминовой кислоты. В мозговом веществе выявлены 10 различных ганглиозидов. Ганглиозиды сконцентрированы в плазменной мембране нервных клеток, в основном в участках, из которых выходят невриты и дендриты. Их функции еще недостаточно изучены, но по всей вероятности они принимают участие в клеточной дифференциации и межклеточных взаимоотношениях, а некоторые из них играют роль молекул, связывающих токсины и гормоны.

Биосинтез ганглиозидов катализуется группой прикрепленных к клеточной мембране трансфераз. Их расщепление осуществляется в клеточных лизосомах, где они транспортируются посредством еще недостаточно хорошо изученного механизма под воздействием кислых гидролаз. Наследственно детерминированный дефицит энзима этой группы блокирует расщепление соответствующего ганглиозида, которое доводит до его накопления в клетке, грубого нарушения ее морфологии и функций и в крайнем счете - до ее разрушения.

ИНФАНТИЛЬНЫЙ ГАНГЛИОЗИДОЗ

Известны три клинических и биохимических варианта инфантильною ганглиозидоза: вариант В (болезнь Тея-Сакса), вариант О (болезнь Сандгоффа) и вариант АВ.

Болезнь Тея-Сакса (вариант В)

Вызвана мутацией, нарушающей синтез а-цепи энзима, в связи с чем наблюдается почти полное отсутствие активности изоэнзимов А и S. Патологические изменения обнаруживаются в основном в нервной системе. Невроны содержат характерные мембранозные, цитоплазматические включения. Наблюдается прогрессирующая гибель нервных клеток и пролиферация микроглиальных клеток, которые раздуты и переполнены большими гранулами. Подобные изменения обнаруживаются и в спинном мозге.

Болезнь встречается в основном у лиц еврейского происхождения и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Клиника. Клинические симптомы проявляются в первое полугодие жизни (4-6 мес) задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией и вздрагиванием при звуковых и тактильных воздействиях. Впоследствии почти у всех больных появляется вишнево-красное пятно на сетчатке глаза. Печень и селезенка не увеличиваются. Неврологические изменения прогрессируют быстро, вплоть до потери способности к волевым движениям, полной слепоты, спастичности, опистотонуса, судорог. В конце концов, развивается мегацефалия и обычно больные умирают на 2-3 году жизни. Кроме описанных симптомов наблюдаются псевдобульбарные расстройства - дисфагия и насильственный смех, страбизм, симптоматика со стороны мозжечка и вегетативной и эндокринной систем (гипотермия, гипергидроз, отеки, ожирение (Бадалян, 1971).

Диагноз подтверждает почти полное отсутствие активности гексозаминидазы А в сыворотке крови, лейкоцитах или кожных фибробластах. Общая гексозаминидазная активность обычно бывает нормальной.

Тем же способом можно установить гетерозиготное носительство. В некоторых странах (США, Канаде, Англии, Израиле) разработаны скрининг-программы для выявления носительства в популяциях риска, чтобы предотвратить появление болезни. За период 1969-1979 г. в США было исследовано более 250 ООО лиц и было установлено 210 семей риска.

Лечен не симптоматическое. В настоящее время основой борьбы с этим заболеванием является пренатальный диагноз в рисковых семьях.

Болезнь Сандгоффа (вариант О)

Этот вариант ОМ2-ганглиозндоза вызван мутацией, поражающей синтез В-цепи, с последующим дефицитом гексозаминидазы А и В и накоплением в головном мозге и внутренних органах ОМ2-ганглиозида (асиалового производного GM2) и других гликолипидов, гликопротеинов и олигосахаридов. В печени, почках и селезенке имеется значительное накопление гликосфинголипида глобозида. Заболевание встречается значительно реже и не показывает этнического предпочтения. Это заболевание весьма напоминает болезнь Тея-Сакса по отличается от нее наличием висцеромегалии. Возможны выявление носительства и пренатальная диагностика.

АВ-вариант

Заболевание, описанное Sandhoff и соавт. (1971) является редкой формой инфантильного ОМ2-ганглиозидоза. Болезнь представляет особый интерес в связи с тем, что проявление массивного скопления в нервной ткани GM2- hGA2-' ганглиозидов сопровождается наличием нормальной активности всех изоэнзимов гексозаминидазы. Некоторые авторы допускают существование недостаточности белкового активатора энзиматической активности.

Клиника. Клинически болезнь проявляется в конце первого и начале второго года жизни с мозжечковой симптоматикой, прогрессирующим отставанием нервно-психического развития, гипотонией, спастичностью и вишнево-красным пятном на сетчатке глаз (Goldman и соавт., 1980). Заканчивается летальным исходом в возрасте 4-5 лет. Такой же вариант болезни наблюдали и у взрослых с повышением активности гексозаминидазы А и В в мозговой ткани.

ЮВЕНИЛЬНАЯ ФОРМА ОМ2-ГАНГЛИОЗИДОЗА

Заболевание является более поздно проявляющейся формой ганглиозидоза, вызванной частичным дефицитом гексозаминидазы А или гексозаминидазы А и В. Процент остаточной энзиматической активности составляет от 5 до 50% нормальной.

Клиника. Заболевание проявляется в возрасте от 2 до 6 лет прогрессирующим отставанием умственного развития, атаксией, нарушениями речи, атетоидными проявлениями, мозжечковыми судорогами, слепотой. Висцеромегалия, костные изменения и клетки с отложением в них соответствующих веществ не обнаруживаются.

Установление носительства и пренатальная диагностика возможны.

У детей, юношей и взрослых описано под различными названиями множество клинических и биохимических вариантов (ЗМ2-ганглиозидоза, пpи которых не существует соответствия между степенью энзиматических нарушений и клиническими проявлениями. Описаны даже два случая с весьма низким уровнем гексозаминидазной активности у клинически здоровых лиц. Предполагают, что существует наличие множественного аллелизма, дефицита протеинов-активаторов или других неизвестных до сих пор механизмов. Классификацию этой группы патологических состояний можно составить лишь поело выяснения молекулярной природы генетическою дефекта при отдельных вариантах заболевания.

ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ГАНГЛИОЗИДОЗ, БОЛЕЗНЬ ЛАНДИНГА

Описана Landing и соавторами (1964). Имеется несколько редких, фенотипно варьирующих форм этого заболевания, в большей части которых устанавливают прогрессирующую дегенерацию мозга, аномалии скелета, напоминающих подобные изменения при болезни Гурлера, и скопление ганглиозидов и кислых мукополисахаридов в тканях.

Клиника. Инфантильная форма болезни, GMi-ганглнозидоз типа I проявляется вскоре после рождения грубоватыми чертами лица (выпуклый лоб, гипертелоризм, запавшее переносье), макроглоссией, гипертрофией десен, короткой шеей, гирсутизмом, мышечной гипотонией, отеками конечностей. В 50% случаев у больных имеется вишнево-красное пятно на сетчатке глаз. В первые месяцы жизни обнаруживается сильно выраженная задержка нервно-психического развития, гепатоспленомегалия и множество костных аномалий (периостальный гиперостоз, дисплазия позвонков и тораколумбальный кифоз, более плоские и широкие („шпателеобразные") ребра, дисплазия костей и пр.). Обычно наблюдаются гиперакузия, грубая кожа, ограниченная подвижность суставов, повышенные сухожильные рефлексы. Состояние быстро ухудшается вплоть до церебрационной ригидности, слепоты, глухоты, судорог.

Обычно дети умирают в начале второго года жизни от интеркуррентных инфекций.

Характерным для этого заболевания является наличие ясно выраженных явлений накопления - вакуолизация и цитоплазматические включения в мононуклеарных клетках периферической крови, культивированных кожных фибробластах нервной ткани, РЭС и внутренних органах. В цитоплазме пораженных тканей наблюдается значительное число лизосом, переполненных GMi-ганглиозидами и гликопротеинами.

Заболевание вызвано дефицитом лизосомного энзима р-галактозидазы (Okada и O'Brien, 1968).

В 1968 г. Derry и соавт. описали ювенильную форму болезни ОМ2-ганглиозидоз типа II. Описано довольно много случаев этого заболевания, клиническая картина которых варьирует значительно. Наиболее часто ювенильный тип проявляется через несколько лет после рождения и характеризуется отставанием нервно-психического развития, неврологической симптоматикой - локомоторной атаксией с нестабильной походкой и нарушениями координации, судорогами, нарушением речи, гиперакузией, гиперрефлексией, спастичностью. Такие больные могут дожить до 17-ти лет. Кроме более позднего начала и более медленного развития патологических явлений для ювенильной формы характерно отсутствие лицевого дисморфизма, генатоспленомегалии, костных аномалий, поражений зрения и слуха.

При этой форме болезни также наблюдается отсутствие или значительное понижение активности 3-галактозидазы в лейкоцитах, кожных фибробластах, так же как и в клетках мозга, печени и селезенки. До сих пор еще неясно, в чем заключаются энзиматические различия между двумя формами болезни. Некоторые авторы допускают наличие аллельных мутаций или участие модифицирующих факторов.

В последние годы были описаны случаи заболеваний у детей и взрослых с различным по степени понижением активности р-галактозидазы в различных тканях. Клиническая картина заболевания также весьма разнообразна. В связи с этим чрезвычайно трудно установить клиническую и биохимическую классификацию ганглиозидозов до тех пор, пока не будет выяснен молекулярный дефект при различных формах заболевания.

Диагноз ОМ2-ганглиозидоза осуществляется посредством исследования активности (3-галактозидазы в лейкоцитах, кожных фибробластах или других тканях.

Дифференциальный диагноз производится наиболее часто с ОМ2-ганглиозидозами, сфинголиподозами, муколиподозами и мукополисахаридозами.

Лечение является симптоматическим. Определение активности бета-галактозидазы в лейкоцитах, кожных фибробластах и амниотических клетках позволяет идентифицировать гетерозиготы и поставить пренатальный диагноз.

БОЛЕЗНЬ ВОЛЬМАНА

Заболевание, описанное Wolmann соавт. (1961), вызвано дефицитом лизосомного энзима - кислой липазы (Patrick и Lake, 1969), в связи с чем в тканях накопляются триглицериды, холестерол и холестероловые эстеры.

Клиника. Болезнь проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей, гепатоспленомегалией, гипотрофией, иногда повышением температуры и желтухой. Дети погибают в первые шесть месяцев жизни в состоянии тяжелой кахексии, анемии и отечности. Симптомы со стороны нервной системы проявляются редко. Некоторые авторы наблюдали больных с более легким течением болезни и продолжительным переживанием. Описана болезнь с накоплением холестероловых эстеров, проявляющаяся гепатомегалией, отставанием роста, меленой и анемией, являющаяся, по всей вероятности, вариантом болезни Вольмана, поскольку при ней наблюдается тот же самый энзиматический дефект. Проявления накопления наблюдаются в основном в печени, селезенке, тонких кишках, лимфатических узлах, надпочечниках и в более слабой степени в почках, сердце, легких и нервной системе. Для диагностики имеют значение клетки накопления в костном мозге и периферической крови, так же как и увеличение надпочечников с кальцификатами, которые можно установить рентгенологически и до рождения.

Диагноз подтверждает энзиматическое исследование лейкоцитов, кожных фибробластов или материала из печени или селезенки.

Лечения эффективного не существует. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пренатальная диагностика и установление носительства возможны.

БОЛЕЗНЬ РЕФЗУМА

Заболевание, описанное в 1945 г. норвежским неврологом Refsum, вызвано дефектом метаболизма фитановой кислоты, жирной кислоты, которая в норме не содержится в организме, а попадает в него с пищей. Дефицит а-гидроксилазы фитановой кислоты вызывает накопление значительного количества фитановой кислоты в нервной ткани, печени, почках, сердечной мышце и сыворотке крови.

Клиника. Заболевание начинается в дошкольном или школьном возрасте или позднее, но наиболее часто первые клинические симптомы - нарушения зрения, слабость конечностей и нестабильная походка наблюдаются в возрасте до 20 лет. Болезнь медленно прогрессирует, с периодами ухудшений и улучшений основных симптомов - генерализованного ихтиоза, мозжечковой атаксии, периферической полиневропатии, глухоты, пигментного ретинита, умственной отсталости.

Для постановки диагноза заболевания значение имеет повышение уровня фитановой кислоты в сыворотке крови. Энзиматический дефект у больных и гетерозиготных носителей не доказывается в кожных фибробластах.

Лечение является симптоматическим. Некоторого улучшения неврологических симптомов можно достичь диетотерапией - ограничением потребления молочных продуктов и овощей, содержащих хлорофилл.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова