Наследственные лизосомные болезни накопления

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

De Dure и соавт. (1949, 1955) обнаружили различные по форме и величине цито плазматические структуры-лизосомы, имеющие непосредственную связь с процессами клеточного обмена. Лизосомы имеют размер 0,1-2 микронов и однослойную липопротеиновую мембрану, которая играет роль защитного барьера, предохраняющего цитоплазму от литического действия кислых лизосомных гидролаз. Эти энзимы (числом 60) способны расщеплять самые различные субстанции, попавшие в клетку, так же как и все биологически активные клеточные составные части - протеины, липиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты.

Переваривающая деятельность лизосом играет важную роль в процессе непрерывного физиологического обновления клеточных компонентов. Лизосомный аппарат проявляет высокую активность при голодании, в процессах клеточной деструкции, наступающих при старении; при остеогенезе и перестройке костной ткани, секреции биологически активных веществ, инволюции матки, кератинизации эпителия и пр. Клетки с фагоцитарной активностью обладают лизосомами большего размера и в большем количестве.

При наследственно обусловленном лизосомном дефиците клетка не в состоянии расщеплять определенную субстанцию, в связи с чем один или несколько метаболитов накопляются внутри клетки, грубо нарушая ее функции. В сущности, наследственные лизосомные заболевания являются болезнями „накопления". Поражаются в основном нервная система, внутренние органы и соединительная ткань, в результате чего большая часть лизосомных заболеваний проявляется клинически задержкой умственного развития, неврологической симптоматикой, органомегалией, костной дисплазией. При обычной и электронной микроскопии обнаруживаются характерные внутриклеточные включения, отражающие изменения лизосомного аппарата, а при цитохимическом исследовании в ЦНС и внутренних органах выявляется скопление определенных нерасщепленных субстанций, как правило, являющихся нормальными составными частями клетки. Обычно в биологических жидкостях (кровь, моча) может быть установлено повышение концентрации определенных метаболитов, а при исследовании различных тканей можно установить первичный биохимический дефект-отсутствие или понижение специфической активности определенного лизосомного энзима. S последнее время с этой целью наиболее часто используют сыворотку или плазму крови, циркулирующие лейкоциты, кожные фибробласты, амниотические клетки.

Наследственные лизосомные болезни наследуются моногенно, чаще всего по аутосомно-рецессивному типу и бывают полово-сцепленными с Х-хромосомой (болезнь Гунтера, болезнь Фабри). В связи с тем, что эффективного лечения не существует, в настоящее время основное значение придают методам профилактики - пренатальной диагностике и установлению гетерозиготного носительства. Следует подчеркнуть, что эти профилактические игры невозможны без своевременной и точной клинической и биохимической диагностики пораженных лиц и компетентного генетического консультирования их семей. За последние годы усиленно разрабатываются методы заместительного лечения энзимами или кофакторами.

До сих пер установлена около 40 наследственных лизосомных заболеваний, в основном липидозов, мукополисахаридозов и муколипидозов. Ниже рассмотрены только те из них, которые не описаны в других разделах настоящего руководства.

МУКОЛИПИДОЗЫ

Муколипидозы являются группой наследственных заболеваний обмена веществ. Spranger, Wiedemann и Maroteaux с соавт. в 1970 г. объединили под этим названием 7 патологических состояний, приближающихся, с одной стороны, к мукополисахаридозом (лицевой дисморфизм, подобный болезни Гурлера, задержка физического и умственного развития, множественный костный дизостоз), а с другой - к сфинголипидозам (ранняя, прогрессирующая деградация интеллекта, выраженная неврологическая симптоматика). Основной патоморфологической характеристикой считали проявления внутриклеточного накопления мукополисахаридов (МПС), сфинголипидов (СЛ) и (или) гликолипидов (ГЛ) в различных тканях в связи с энзиматическими нарушениями лизосомного клеточного аппарата. Вопрос о классификации муколипидозов еще нельзя считать разрешенным окончательно.

Муколипидоз типа I (МЛ I).

Болезнь описана Spranger и соавт. в 1963 г. под названием липомукополисахаридоз.

Клиника. Заболевание проявляется на втором году жизни слабо выраженным гаргоилоподобным лицевым дисморфизмом, умеренно выраженной задержкой нервно-психического развития, нерезко выраженными костно-суставными поражениями (дисплазией тел позвонков, грубым строением метакарпальных костей и фаланг, слабым ограничением подвижности суставов после 4-х лет).У некоторых больных наблюдаются гепатомегалия, сплено-мегалия, вишнево-красное пятно на сетчатке и помутнение роговой облочки глаз, а после 4-х лет-прогрессирующая неврологическая симптоматика, мышечная гипотония, локомоторная атаксия. Обычно физическое развитие останавливается в возрасте 10 лет.

В периферической крови обнаруживают вакуолизированные лимфоциты, а в костном мозге - грубо гранулированные и вакуолизированные клетки. В гепатоцитах, купферовых клетках и кожных фибробластах обнаруживаются анормальные включения, состоящие, по всей вероятности, из ГАГ и ГЛ. Экскреция ГАГ с мочой - нормальная.

Для диагностики имеют значение клинические данные (слабо выраженный гаргоилоподобный фенотип после второго года жизни, костная дисплазия, вакуолизированные лимфоциты в периферической крови и клетки накопления в костном мозге, нормальная экскреция ГАГ с мочой, грубые цитоплазматические включения в кожных фибробластах.

До недавнего времени патогенез заболевания оставался неизвестным. В 1977 г. Gantz и соавт. установили тяжелый дефицит кислой нейраминидазы у больного МЛ I. Впоследствии та же самая биохимическая аномалия была установлена при некоторых других состояниях: МЛ II, МЛ III, вишнево-красном пятне сетчатки, миоклонус-эпилепсии синдроме, синдроме Гольдберга, GMna-ганглиозидозе типа 4 и др. Lowden и O'Brien (1979) предлагают применять термин сиалидоз при тех состояниях, при которых наблюдается наследственно обусловленный дефицит нейраминидазы и разграничивать эти два типа болезни. Сиалидоз типа I (нормоморфный тип) начинается в позднем детском возрасте или у взрослых и проявляется при нормальном интеллекте или незначительной умственной отсталости, вишнево-красным пятном сетчатки и миоклонус-эпилепсией, но без лицевого дисморфизма и без костных изменений. Сиалидоз типа II (диморфный тип) наблюдается у больных с гаргоилоподобным лицом, костной дисплазией, вишнево-кресным пятом на сетчатке, миоклонус-эпилепсией, умеренно выраженной до тяжелой умственной недостаточности.

Сущствуют две формы этого типа, характеризующиеся гораздо более тяжелым энзиматическим дефицитом - инфантильная и ювенильная. В сущности МЛ I представляет собой сиалидоз типа II. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивиому типу, гетерозиготные носители обладают межуточной энзиматической активностью, пренатальная диагностика возможна. Лечение является симптоматическим.

Муколипидоз типа II

Болезнь описана в 1967 г. Leroy и De Mars под названием болезнь клеточных включений (L-cell-disease) в связи с наличием особых включений в кожных фибробластах при фазово-контрастном исследовании. Более ранние описания определяют это состояние как вариант гаргоилизма в связи со значительным сходством с болезнью Гурлера (мукополисахаридоз типа I). Клиника. Заболевание проявляется вскоре после рождения грубыми чертами лица, отеком век, гипертрофией десен, необычно плотной, грубой кожей, деформацией грудной клетки, врожденной дислокацией тазобедренных суставов, частыми респираторными инфекциями. Наблюдается значительная и прогрессирующая отсталость физического и нервно-психического развития, а также слабо выраженная гепатомегалия, кифосколиоз и ограниченная подвижность суставов. Ясно выражены костные изменения с картиной множественного дизостоза, поражающего позвоночный столб, таз и конечности. В особенности характерны изменения метакарпальных костей и фаланг.

Значительная часть лимфоцитов и лейкоцитов периферической крови вакуолизированы. Тонко вакуолизированные клетки накопления наблюдаются и в костном мозге. В культурах кожных фибробластов встречается множество грубых внутриклеточных включений, состоящих из ГАГ и липидов. Особенно ценным и практически доступным является электронно-микроскопическое исследование биопсического материала из конъюнктивы глаза. Энзиматические исследования показывают, что при МЛ II имеется множественный дефицит энзимов лизосомных гидролаз в клетках фибробластных культур. С другой стороны-энзимы обладают повышенной активностью во внеклеточной среде, плазме и сыворотке крови, спинномозговой жидкости и моче. Помимо этого, у больных МЛ II был обнаружен и дефицит нейраминидазы, по всей вероятности, являющийся вторичным.

Для диагноза важны рано наступающее начало, клиническая картина, весьма сходная с болезнью Гурлера, при нормальной экскреции ГАГ с мочой и обычно чистых роговых оболочках глаза, наличие вакуолизированных лимфоцитов в периферической крови. Решающее значение имеют энзиматические (в сыворотке крови и лейкоцитах) и ультраструктурные исследования.

Больные МЛ II не живут дольше 8 лет. В связи с отсутствием эффективного лечения важное значение имеет пренатальная диагностика. До сих пор гетерозиготное носительство не доказано с достоверностью.

Муколипидоз типа III (МЛ III, гаргоилоподобная полидистрофия)

Является Гурлер-подобным заболеванием, протекающим в значительно более легкой форме, чем МЛ II. Некоторые из описанных больных достигли зрелого возраста. Заболевание проявляется после второго года жизни задержкой физического развития и костно-суставными поражениями - ограничением подвижности суставов, сколиозом, дисплазией тазобедренных суставов. Наблюдается умственная отсталость, прогрессирующая с возрастом. Как правило, наблюдается уплотнение кожи и тонкие помутнения роговой оболочки глаз. Гаргоилоподобиый лицевой дисморфизм не встречается во всех случаях. Обычно половое развитие протекает нормально. При рентгенологическом исследовании устанавливают различную степень проявлений множественного дизостоза: гипоплазию и изменения формы позвонков, „шпателеобразные" ребра, гипоплазию бедренных костей, дисплазию проксимальных эпифизов бедренных костей, выраженный вальгитет шеек бедренных костей.

В периферической крови не наблюдается вакуолизированных клеток, в то время как в костном мозге обнаруживаются вакуолизированные плазмоциты, содержащие метахроматические включения. При электронно-микроскопическом исследовании в кожных фибробластах и конъюнктиве глаз обнаруживаются огражденные единичной мембраной вакуолы и мембранозно-ламеллярные образования. Экскреция ГАГ с уриной является нормальной. Результаты энзиматических исследований такие же как при МЛ II.

Для диагноза имеют значение следующие клинические и лабораторные критерии: начало заболевания после второго года жизни, изменчивые, гаргоилоподобные симптомы, значительные костно-суставные изменения, нормальная экскреция ГАГ с мочой, характерные знзиматические и ультраструктурные изменения. В отличие от МЛ II заболевание начинается позднее и продолжительность жизни при нем больше, не наблюдаются отеки век, вакуолизированные лимфоциты в периферической крови, тяжелые дисплазии метакарпальных костей и фаланг и частые респираторные инфекции, чаще встречаются помутнения роговой оболочки глаз и сердечные поражения, умственная недостаточность выражена слабее.

Лечение является симптоматическим. Пренатальная диагностика возможна и производится так же, как при МЛ II.

Муколипидоз типа IV (МЛ IV).

Заболевание описано в 1974 г. Berman и соавт.

Клиника. Его основным симптомом является двустороннее, диффузное, гомогенное помутнение роговой оболочки глаз, появляющееся в первые 2-3 месяца жизни. Физическое развитие протекает нормально. На втором году жизни наблюдается задержка нервно-психического развития. Лицевого дисморфизма, значительной гепатомегалии, костных изменений и повышенной экскреции ГАГ с мочой не обнаруживается. В костном мозге констатируют вакуолизированные гистиоподобные клетки накопления. При ультраструктурном и гистохимическом исследовании в печени устанавливают включения, содержащие ГАГ и липиды. Несмотря на выраженные аномалии клеточной морфологии, активность лизосомных энзимов в кожных фибробластах, сыворотке крови и циркулирующих лейкоцитах остается нормальной.

Клинически МЛ IV протекает значительно легче остальных муколипидозов, в связи с чем диагностируется обычно только в возрасте 3-4 лет. МЛ IV отличается от МЛ I отсутствием скелетных и неврологических нарушений, а от МЛ II - отсутствием рано наступающих и тяжелых умственной недостаточности и костной дисплазии. Помутнение роговой оболочки глаз является характерным симптомом МЛ IV, но проявляется позже и выражено слабее.

Диагноз ставится на основании клинических симптомов и подтверждается ультраструктурным исследованием.

Лечение - симптоматическое. Пренатальную диагностику нельзя считать точной до тех пор, пока не будет окончательно установлен первичный биохимический дефект.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова