Болезни обмена пуринов и пиримидинов

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

Пурины и пиримидины представляют собой азотосодержащие вещества с циклической структурой. Важное биологическое значение имеют пурины - аденин и гуанин, и пиримидины- тимин, цитозин и урацил. Они участвуют в составе некоторых макроэргических соединений (АТФ, УДФГ, НАД), нуклеиновых кислот (РНК, ДНК) и некоторых коэнзимов.

Оротовая ацидурия

Оротовая кислота является межуточным продуктом обмена пиримидинов. При участии энзимов оротидилпирофосфатазы и оротидилдекарбоксилазы она превращается в рибософосфат. При дефиците обоих энзимов у пораженных лиц обнаруживается мегалобластическая анемия, не поддающаяся лечению витамином С, фолиевой кислотой или витамином В12, а также - и повышенная экскреция оротовой кислоты с мочой (1-2 г в сутки).

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У гетерозиготов активность обоих энзимов уменьшена приблизительно на 50%.

Заболевание лечат успешно применением пиримидиновых нуклеотидов.

Ксантинурия

Является наследственно обусловленным заболеванием обмена пуринов. Оно вызвано дефицитом энзима ксантиноксидазы, который находится в печени и слизистой кишок и превращает гипоксантин в ксантин и ксантин в мочевую кислоту. Проявляется калькулезом мочевых путей. В плазме и моче при этом заболевании устанавливают повышенные количества гииоксантина и ксантина (в связи с энзиматическим блоком ксантин синтезируется непосредственно от гуанина) и значительное понижение уровня мочевой кислоты.

Диагноз может быть поставлен путем определения энзиматической активности в клетках слизистой кишок, полученных при биопсии тонких кишок.

Синдром Леша-Нихана.

Болезнь описана Lesch и Nyhan в 1964 г.

Клиника. Болеют исключительно мальчики, у которых в первые месяцы жизни наблюдается задержка моторного развития. Впоследствии появляются экстрапирамидные хореоатетозные гиперкинезы, гиперрефлексия и спастичность. Обычно развивается умственная отсталость, хотя в некоторых случаях интеллект может быть нормальным. Наиболее характерным симптомом болезни является непреодолимая склонность к аутоагрессии - больные кусают слизистую ротовой полости, губы, пальцы. Нередко они проявляют агрессивность в отношении окружающих. У большинства больных наблюдается почечнокаменная болезнь с гематурией, наличие оранжевых кристаллов в моче, впоследствии - полиурия, полидипсия и прогрессирующая почечная недостаточность. У детей более старшего возраста наблюдаются суставные поражения (артрит, подагрические узлы), макроцитная, мегалобластическая анемия, не поддающаяся лечению витамином В12. задержка физического развития. По всей вероятности, пониженная резистентность к инфекциям вызвана нарушениями пролиферации и функций В-лимфоцитов.

В крови больных с синдромом Леша - Нихана наблюдается повышение уровня мочевой кислоты, как у пожилых лиц, больных подагрой (10-12 мг%), а в моче - повышенная экскреция мочевой кислоты. Первичный биохимический дефект заключается в наследственно детерминированном дефиците энзима гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТ). В связи с энзиматическим дефектом нарушен синтез инозин-монофосфата и гуаннн-монофосфата из пуринов. Отсутствие ингибирующего эффекта, воздействующего на конечные продукты метаболизма, приводит к повышению эндогенного синтеза пуринов и к выраженной гиперурикемии. В нормальных условиях наиболее богата ГГФРТ мозговая ткань, что объясняет тяжелые неврологические поражения при этой болезни. Энзиматический дефект может быть установлен в эритроцитах, лейкоцитах, кожных фибробластах, мозге и других тканях.

Подобно другим наследственным нарушениям обмена веществ, болезнь Леша-Нихана является клиническим и биохимическим, а, вероятно, и генетическим гетерогенным состоянием, при котором не наблюдается строгого соответствия между степенью энзиматического дефицита и клиническими явлениями. У некоторых пожилых лиц с подагрой и почечнокаменной болезнью установлен частичный дефицит ГГФРТ. У лиц одной и той же семьи обычно наблюдается соответствие между клиническими явлениями и энзиматическими нарушениями.

Болезнь наследуется по рецессивному типу, сцепленно с Х-хромосомой. По всей вероятности, мутации нескольких структурных генов, расположенных на длинном плече Х-хромосомы, обуславливают энзиматический дефект. Обычно женщины-носители клинически здоровы, несмотря на то, что у некоторых из них наблюдается гиперурикемия, повышенная экскреций мочевой кислоты с мочой или подагрозный артрит. Установление носительства возможно при исследовании кожных фибробластов или волосяных фолликулов.

Основным методом профилактики этого тяжелого заболевания является раннее установление гетерозиготного носительства и пренатальная диагностика.

Лечение. Применяется лечение аллопурннолом по 200-300 мг в сутки, дающее благоприятный эффект при почечных и суставных поражениях, а также и комбинированное лечение более высокими дозами аллопуринола (16-26 мг/кг) и уратоксидазой.

Дефицит аденозин-деаминазы

В педиатрической практике хорошо известны случаи наследственно обусловленного тяжелого иммунного дефицита, впервые описанного в Швейцарии (Clanzmann и Riniker, 1950).

Клиника. Заболевание начинается в первые недели жизни ребенка и проявляется выраженной склонностью к инфекциям кожи и дыхательной, пищеварительной и нервной систем. Часто развиваются септические состояния. У большинства больных наблюдаются поносы с частым стулом с водянистыми фекальными массами, трудно поддающиеся лечению и вызывающие тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, потерю массы тела, гипотрофию. Часто встречаются поражения кожи и слизистых или генерализованное поражение внутренних органов, причиненное Candida albicans. Все детские инфекции и профилактичные вакцинации протекают при этой болезни очень тяжело, часто фатально.

Наиболее характерным патоморфологическим проявлением является генерализованное уменьшение в организме лимфоидной ткани с аплазией или гипоплазией тимуса, отсутствием бляшек Пейера, уменьшением числа лимфоцитов и плазматических клеток во всех лимфоидных органах. В периферической крови часто устанавливают лимфопению ниже 2000 мм3, в основном за счет малых зрелых лимфоцитов и эозинофилов. Костный мозг беден лимфоцитами, лимфобластами и плазматическими клетками. Важной особенностью тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) является отсутствие или значительное снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови и невозможность дать иммунный ответ во время инфекции или при стимуляции антигенами.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу или сцепленно с Х-хромосомой. Приблизительно в 50% случаев у больных с аутосомно-рецессивной формой заболевания устанавливается дефицит энзима аденозин-диаминазы (АДА) (Giblclt и соавт., 1972). Это открытие чрезвычайно важно в связи с тем, что впервые нммунодефицитное состояние связывают с наличием энзиматического дефицита. АДА является полиморфным энзимом, который катализирует деаминирование аденозина в инозин. Энзиматический синтез находится под контролем двух аутосомных аллельных генов- АДА1 и АДА8. Понижение активности АДА вызывает понижение синтеза ДНК в связи с повышением внутриклеточной концентрации аденозина. До сих пор не установлено, каково значение этого энзиматического дефекта для появления нарушений клеточного и гуморального иммунитета. Однако установление энзиматического дефицита в эритроцитах, кожных фибробластах и амниотических клетках дает возможность поставить пренатальный диагноз и доказать гетерозиготное носительство.

Дефицит нуклеозид-фосфорилазы

В 1975 г. Giblett с соавт. установили еще один энзиматический дефект, связанный с явлениями иммунного дефицита. До сих пор описано более 10 больных с дефицитом нуклеоизид-фосфорилазы и нарушениями Т-клеточного иммунитета.

Клиника. Болезнь проявляется через несколько месяцев после рождения выраженной склонностью к повторяющимся инфекциям различных органов или систем, в основном бронхита, отита, пневмонии, диареи. Как правило, наблюдается анемия мегалобластного или апластического типа, нейтропения и гипоплазия лимфоидной ткани. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и активность АДА нормальны. В сыворотке крови и моче больных обнаруживается значительное понижение уровня мочевой кислоты и повышение инозина и гуанозина. Активность нуклеозид-фосфорилазы в лейкоцитах и эритроцитах понижена значительно. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, у гетерозиготных носителей обнаруживаются межуточные величины энзиматической активности.

Лечение состоит в систематических трансфузиях крови, которые оказывают благоприятный эффект при дефиците АДА и не дают результатов у больных с дефицитом нуклеозид-фосфорилазы. Испробованное лечение тимозином не дало особых результатов. Обычно смертельный исход наступает в детском возрасте в результате интеркуррентных инфекций.