Проблема генитального герпеса в гинекологии и акушерстве

Литобзор

Малярская М.М.

Москва 1997

Среди семейства Herpesviridae к человеческим патогенам относятся вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и 2 типа (ВПГ-2), вирус зостер, герпесвирус человеческий типа 6 (ГВ-6) (a -вирусы), цитомегаловирус человеческий (ЦМВ) (b -вирус) и вирус Эпштейна-Барр (g -вирус). (14)

Слово "герпес" (гр. ЕРЕТn - ползти) используется 25 веков. Лихорадочный герпес был описан римским врачом Геродотом в 100 г до н.э. О генитальном герпесе впервые сообщил французский врач J.Astruc в 1736 г. В конце XIX в. была показана заразительность для человека жидкости из очагов герпеса на губах больных. В 1923 г. Blecfen и соавт. произвели первую попытку пассивной иммунизации герпеса. Для этой цели использовалась сыворотка людей, переболевших ветряной оспой. (35) В 1925 г. вирус был выращен in vitro.

В 1921 г. В. Lipshutz инокулировал материал из очагов генитального герпеса в кожу человека и получил клиническую картину герпеса. На основании того, что вирусный кератит легче развивался при заражении материалами из очагов генитального, чем лабиального герпеса, он предположил различия в эпидемиологии между этими формами герпеса. До него большинство исследователей предполагали наличие одного возбудителя. В начале 60-х гг. ученые Германии и США показали, что вирус простого герпеса при помощи нейтрализационного теста может быть разделен на два антигенных типа, и что существует связь между антигенным типом и местом проявления инфекции. (22)

Эпидемиология.

Герпес занимает второе место по распространенности среди заболеваний, передающихся половым путем, после трихомониаза. (32) Заболевания, вызванные ВПГ, занимают второе место (15,8%) после гриппа в качестве причин смерти от вирусных инфекций (не считая СПИДа). (3) В США проблема герпеса является одной из ведущих медико-социальных проблем уже 25 лет. (36)

Генитальный герпес поражает все популяционные группы. 98% взрослого населения во всем мире имеют антитела к ВПГ-1 или 2. (7) В 7% генитальный герпес протекает бессимптомно.

ВПГ-2 в 80% является возбудителем генитального и неонатального герпеса, в 20% - ВПГ-1. Многие исследователи демонстрируют значительное увеличение частоты генитального герпеса с 60-х по 90-е гг. Причинами являются как улучшение качества диагностики, так и возрастание неонатального инфицирования (за последние 25 лет - в 10-20 раз). (22) Заболеваемость растет, опережая темпы прироста населения Земли (с 1972 по 81гг - на 16%). (36)

Частота лиц, серопозитивных к ВПГ, повышается с возрастом и коррелирует с социально-экономическим статусом (80-100% среди взрослых с низким статусом, 30-50% - с высоким). Также частота сероположительности коррелирует с числом половых партнеров и зависит от пола. У женщин антитела к ВПГ выявляются в два раза чаще, чем у мужчин при одинаковом числе половых партнеров.

В 82% при стойких, не поддающихся терапии кольпитах, лейкоплакиях шейки матки выявляется ВПГ как один из ведущих этиологических факторов. При этом течение инфекции чаще атипично. (9)

ВПГ являются этиологическим фактором 10% общего количества энцефалитов, сопровождающихся высокой летальностью, кроме того - полирадикулитов, менингитов. Эти больные не получают должного лечения ввиду отсутствия своевременной вирусологической диагностики. (7)

Между ВПГ-1 и ВПГ-2 50% гомологии, что позволяет предположить происхождение одного от другого. Антитела к ВПГ-1 увеличивают частоту бессимптомного течения заболевания, вызванного ВПГ-2. Инфицированность в детском возрасте ВПГ-1 обычно предупреждает развитие генитального герпеса, чаще обусловленного ВПГ-2.

Передача вируса обычно происходит при тесном контакте с вирусовыделителем (слизистые, периферические очаги, секреты). Передача воздушно-капельным путем и через предметы несвойственна, так как вирус легко инактивируется при комнатной температуре и высыхании, погибает при кипячении через 30 минут. (22) Нередко генитальный герпес передается от лиц, не имеющих симптомов заболевания на момент полового контакта или даже не знающих о том, что они инфицированы.

Герпетическая инфекция характеризуется отсутствием эпидемического распространения, инфекционный процесс ограничен отдельными индивидами или носит характер локальных вспышек в замкнутых коллективах. (7)

ВГ-6 (В-лимфотропный герпесвирус) впервые выделен в 1986 году Salahuddin в США из лимфоцитов периферической крови больных с лимфопролиферативными и иммунодефицитными заболеваниями. Основные инфицированные клетки - Т-лимфоциты. Кроме того поражаются мегакариоциты, глиобласты, В-лимфоциты. ВГ-6 имеет последовательность, гомологичную ЦМВ. Первичное инфицирование происходит в первые годы жизни, далее следует бессимптомная сероконверсия и вирусоносительство. Реактивация вируса происходит у вышеперечисленных больных, причины до конца не выяснены. Не всякое нарушение иммунной системы сопряжено с активацией ВГ-6. У пациентов с трансплантированной почкой, которым проводилась иммуносупрессивная терапия, титр антител оставался нормальным. Можно считать, что активация ВГ-6 - это результат избирательного поражения лишь определенных субпопуляций Т-лимфоцитов, контролирующих уровень размножения вируса.

Не выявлено общих нуклеотидных последовательностей с другими человеческими герпесвирусами, нет перекрестной реакции антител. Пути передачи общие с ЦМВ и ВЭБ. Антитела регистрируются у 26% взрослых людей, среди детей до 4 лет - у 94-100%. Индуцирует ряд лимфопролиферативных и гематологических заболеваний, иммунодефицитых состояний и неврологических нарушений.

Патогенез.

Герпесвирусы обладают способностью к инфицированию, суперинфицированию и аутоинфицированию практически любого индивида, пожизненной персистенции в нервных клетках при очень низкой смертности хозяев, способности в любое время переходить из латентного состояния в форму, заразительную для окружающих, независимо от наличия или отсутствия клиники. (22)

Вирус содержит 4 сложные структуры, экранирующие часть антигенных детерминант, что усложняет и удлиняет процесс его распознавания иммунокомпетентной системой. Даже в пределах одного субклона вирионы обладают полиморфизмом и антигенной вариабельностью, обусловленными, по-видимому, особенностями механизмов репликации ДНК, возрастными особенностями иммунного ответа - у одних поражается только кожа, у других - слизистые, у третьих - ЦНС.

Вирус проникает через восприимчивые слизистые (орофарингеальная зона, шейка матки, конъюнктива, уретра, прямая кишка) или через микротрещины кожи. Далее вирус частично задерживается в очагах, а в основном восходит по периферическим нервным окончаниям в сенсорные и вегетативные ганглии, где персистирует. При культивировании из корешковых сакральных ганглиев выделяется ВПГ-2, реже ВПГ-1. Латенцией может закончиться как бессимптомная, так и манифестная инфекция. В отличие от вируса Varicella zoster, персистирующего в клетках-сателлитах нейрона, ВПГ персистирует в большом нейроне, что играет роль в склонности к рецидивам. Вирусный геном в клетках существует в кольцевой форме, скорее всего, плазмиде. (22)

Факторами, способствующими проявлению и/или рецидивированию генитального герпеса, являются: снижение иммунологической реактивности, переохлаждение или перегрев организма, интеркуррентные заболевания, медицинские манипуляции, в том числе аборты и введение внутриматочной спирали.

Ганглиотриггерная теория активации вируса: стимул (гормональный, иммунный, физический) оказывает влияние на взаимоотношения "вирус-нейрон" таким образом, что нарушается частично экспрессия генов вирусных белков, следует продуктивная инфекция, вирионы опускаются по периферическому нерву, инфицируют эпителиальные клетки, как следствие - клиника. Однако, время, необходимое для продвижения вируса по нерву, часто слишком велико, чтобы объяснить скорость возникновения рецидива после стимуляции ганглия. Кроме того, титры антител против ВПГ в течение длительных периодов остаются на одном уровне, несмотря на рецидивы.

Кожнотриггерная теория: ганглионарные клетки производят небольшие количества вируса, которые постоянно достигают эпителиальных клеток по нервам. Защитные силы организма в норме элиминируют эти микрофокусы инфекции, но время от времени местное снижение иммунитета позволяет сформироваться клинике. Аргументы против этой теории заключаются в том, что вирус не обнаруживается в эпителиальных клетках в период ремиссии. Однако, на морских свинках и кроликах персистенция вируса в половом тракте и роговице была документирована. Возможность провокации рецидива световым или хирургическим воздействием свидетельствует скорее в пользу второй, чем первой теории. (22)

Антитела появляются через 2-5 дней после высыпаний, достигают наивысшего титра к 2-3 неделе. IgM и A - короткоживущие, через год уже не обнаруживаются, IgG циркулирует в крови несколько лет.

Клетки, зараженные ВПГ, синтезируют специфические антитела, разрушающие компоненты системы комплемента. При этом активация комплемента осуществляется по альтернативному пути. (14) Происходят нарушения иммунокомпетентной системы: снижается продукция иммуноглобулинов как во время рецидивов, так и при ремиссии. Т-лимфоциты-супрессоры преобладают над Т-киллерами, так как ВПГ лимфотропны, снижают пролиферативную активность лимфоцитов, активность естественных киллеров.

Рецидивирование встречается у людей, имеющих специфический комбинированный иммунодефицит лимфоидного типа. (36) Вирусная инвазия контролируется системой интерферонов - специфических иммуноглобулинов, вырабатываемых В-лимфоцитами и Т-киллерами. Действие интерферонов не ограничивается нарушением репродукции вируса. Интерфероны выступают в качестве иммуномодуляторов эффекторного звена фагоцитоза, влияя на прямую цитотоксическую реакцию Т-лимфоцитов, на опосредованный антителами лизис инфицированных клеток Т-лимфоцитами, мкрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами. По данным многих авторов, при рецидивирующем герпесе снижается способность лейкоцитов вырабатывать интерфероны в 100 раз во время рецидива и в 10 раз во время ремиссии. (35) По другим данным, при рецидивировании отмечается неправильный спектр интерферонов (нарушение физиологической пропорции a - и g - интерферонов в пользу a ). (36) Кроме того, нарушение системы интерферонов происходит не только на уровне их продукции, но и при проявлении биологического действия - снижение антиоксидантных свойств плазмы, активация протеолитических ферментов плазмы больных рецидивирующим герпесом может приводить к снижению уровня интерферонов при нормальной и даже повышенной их продукции. (3)

Специфические противовирусные антитела у больных рецидивирующим герпесом в основном представлены IgM (короткоживущие, слабоавидные), а не IgG.

Кроме того, обнаружено угнетение и фагоцитарного звена в стадии ремиссии у больных рецидивирующим герпесом, проявляющееся в снижении абсолютного числа моноцитов циркулирующей крови и истощении окислительно-восстановительного потенциала нейтрофилов. (7)

Отмечено свойство ВПГ паразитировать не только за счет лимфоцитов, но и адсорбироваться на поверхности, а затем проникать в цитоплазму микроорганизмов, в частности, гонококков. Локализация ВПГ в гонококках предохраняет его от воздействия защитных сил организма, в силу чего формируется специфическая невосприимчивость. Вирус может переживать неблагоприятные периоды, а сочетанная инфекция может усиливать воспалительный процесс в урогенитальном тракте. (10)

Развитие ацикловирустойчивости может быть связано с появлением новых штаммов вируса. Чувствительность к ацикловиру при пассировании в культуре клеток в присутствии препарата снижалась в 10 раз на девятом пассаже. Формирование резистентности ВПГ при использовании высоких доз ацикловира происходило медленнее. Изолированность, свойственная природным популяциям вируса, приводит к тому, что отдельные субпопуляции, находясь в различных условиях существования, претерпевают адаптивные сдвиги и генетически расходятся. (7)

Белковые продукты сверхранних генов ВПГ приводят к трансактивации генов ВИЧ и стимуляции его репликации при прямом взаимодействии с промотором. Люди с герпетической инфекцией чувствительны к ВИЧ и более восприимчивы к последующему развитию острой ВИЧ-инфекции с клиническими проявлениями.

ВПГ и рак шейки матки.

Антитела к ВПГ обнаруживаются у 76,9% женщин с дисплазией в РСК и у 96,2% - в РН, при начальном раке - у 68 и 93,6%, при выраженном - у 90 и 100% соответственно. При помощи РИФ обнаружено прогрессирующее увеличение частоты обнаружения антигенов в зависимости от тяжести опухолевого процесса (27). Наблюдалась характерная особенность изменения кольпоскопической картины в процессе противогерпетического лечения: не уменьшение размеров патологического очага, а постепенное его изменение от более высокоатипического к менее атипическому. Исследования свидетельствуют о наличии связи между герпетической инфекцией гениталий и онкологическими заболеваниями шейки матки.

Однако, прямых доказательств этиологической роли ВПГ в развитии рака шейки матки нет. Считается, что ВПГ-инфекция сопровождается развитием фоновых процессов шейки матки (в 30%).

Клиника

Первичная инфекция в 65% протекает бессимптомно. Обычно протекающая доброкачественно герпетическая инфекция может приобретать и крайне тяжелые формы, особенно при ее возникновении на фоне приобретенного или физиологического иммунодефицитного состояния, как это происходит у новорожденных.

Следует отличать первичный эпизод герпетической инфекции при отсутствии указаний на генитальный герпес в анамнезе от истинно первичного генитального герпеса - действительно первой встречи организма с вирусом. Основной критерий - титр антител и его нарастание (1/2 с повышением до 1/32 -1/256 - истинный первичный генитальный герпес, 1/32 - 1/164 с повышением или без - первое клиническое проявление латентной инфекции). (22)

Инкубационный период - 7 дней.

Клинические проявления первичной инфекции длятся 18-22 дня с нарастанием симптоматики в течение первой недели. Продромальный период присутствует в 50% - сакральная невралгия, парестезия, жжение в генитальной области в течение 24 часов. Лихорадка, головная боль, тошнота, недомогание, миалгии - общие проявления. Достигают пика через 3-4 дня. Местные симптомы - отдельные или сгруппированные везикулы величиной 2-3 мм на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрушением и образованием эрозивной поверхности с полицилиндрическими очертаниями; боль, зуд, дизурия, вагинальные выделения, цервицит, болезненный паховый лимфаденит. Характерная локализация генитального герпеса у женщин: малые и большие половые губы, вульва, клитор, влагалище, шейка матки. Длительность вирусовыделения - 12 дней (концентрация более 10 млн вирусных частиц на 0,2 мл инокулята). Время от образования очагов до корок - 10 дней. Поэтому необходимо воздерживаться от половых контактов до полной эпителизации очагов (до 20 дней у женщин). (22)

Вторичная вирусная инфекция протекает менее выраженно: короче длительность клиники (около 15 дней), реже наблюдается бессимптомное выделение вируса, а продолжительность его уменьшается до 8 дней (концентрация 100-1000 вирусных частиц на 0,2 мл инокулята). Длительность эпителизации составляет всего 4 дня.

При ВПГ-1 рецидивы в течение года возникают у 60% больных, при ВПГ-2 - у 90%, чаще рецидивы возникают у людей с высоким титром антител. Титр антител коррелирует с тяжестью течения. Средняя частота рецидивов - 4-5/год (от одного раза в 2-3 года до ежемесячных обострений). Частота рецидивов - основной критерий классификации герпетической инфекции по степени тяжести: до двух раз в год - легкая степень, 4-5 раз в год - средняя степень, ежемесячно - тяжелая степень. (33)

Существует классификация хпрактера рецидивов, в которой выделяют 3 типа течения генитального герпеса:

Аритмичный тип характеризуется колебаниями длительности ремиссий в широких пределах - от 2-3 недель до 4-5 месяцев.

Для монотонного типа характерны частые рецидивы с малоизменяющимися ремиссиями. К этому типу можно отнести менструальный герпес. Заболевание при этом типе характеризуется упорным течением и плохо поддается лечению.

Наиболее благоприятным в прогностическом отношении является стихающий тип генитального герпеса. Его отличают увеличивающиеся по продолжительности ремиссии и уменьшение интенсивности клинических проявлений рецидивов. (33)

До конца не выяснено, считать осложнением или вариантом развития генитального герпеса местное распространение вируса и вовлечение экстрагенитальных областей (поражение ЦНС, кожи). Скорее, это результат аутоинокуляции, чем виремии (близость пораженных областей к гениталиям, появление их в ходе заболевания). Однако, иногда возможна гематогенная диссеминация, вызывающая воспалительные заболевания органов малого таза. Единственным истинным осложнением генитального герпеса, видимо, является вторичная инфекция. (22)

Генитальный герпес может сочетаться с другой локализацией высыпаний. Первичный генитальный герпес без экстрагенитальных герпетических поражений в анамнезе протекает значительно тяжелее. У многих больных после возникновения генитального герпеса высыпания на других участках тела прекращаются.

Атипичные формы генитальной герпетической инфекции обнаруживаются в 30-60% случаев, характеризуются поражением не только кожи и слизистых, но и матки с придатками. При этом нередко развивается бесплодие. (6) Клинические критерии, позволяющие заподозрить ВПГ-инфекцию: стойкий зуд и жжение вульвы, обильные бели, не поддающиеся традиционным методам терапии, стойкая лейкоплакия и псевдоэрозия шейки матки, гранулезный кольпит, хроническое воспаление придатков матки, указания на привычное невынашивание беременности или рождение детей с врожденными пороками ЦНС. В 82% диагноз генитального герпеса подтверждается. (9)

В зависимости от локализации выделяют три стадии герпетического процесса:

• I cтадия - поражение наружных половых органов.

• II стадия - поражение влагалища, шейки матки, уретры.

• III стадия - поражение матки, придатков, мочевого пузыря.

Описаны случаи острой задержки мочи (синдром Элсберга) у больных с тяжелым генитальным герпесом. Неврологической основой задержки мочеиспускания являются волевые усилия больной из-за боязни развития болей в связи с изъязвлением в области вульвы и уретры.

Считается, что через 63 года после заражения вирус целиком элиминируется из организма.

У 52% имеется микст-инфекция (+ хламидии, микоплазмы). И наоборот, при хламидиях и т.д. - в 70% находят ВПГ.

Диагностика.

1. В настоящее время "золотым стандартом" в диагностике герпетической инфекции является выделение вируса и его типирование. Чувствительность - 80-100%, специфичность - 100%. Результаты можно получить через 2-5 дней.

2. Обнаружение антигенов производится быстро (1-2 часа), но имеет 70-75% чувствительности и 90% специфичности.

3. Полимеразная цепная реакция - новейший метод быстрой диагностики, он высокочувствителен (95%) и специфичен (90-100%), однако еще недоступен для практического применения. Необходимое время - 1-2 дня.

4. Имеются еще серологические методы диагностики, но доступные коммерческие серологические тесты не точно различают антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 (из-за большого количества перекрестных реакций). Таким образом, подобная серологическая диагностика представляет интерес только при неонатальном герпесе, где необходимо зарегистрировать возрастание IgG в двух последовательных исследованиях при наличии IgM, и при выявлении первичной герпетической инфекции у матери (для которой характерно отсутствие антител в острую фазу заболевания).

5. Единственный типоспецифический белок на поверхности ВПГ-2 - гликопротеин G-2 - используется в ИФА для обнаружения ВПГ-2 - специфических IgG и IgM. Очень высокая чувствительность (95-99%) и специфичность (100%) были достигнуты с помощью этих типоспецифических серологических тестов, но в настоящее время они доступны только для НИИ. Необходимое время - 4-6 часов.

Рекомендуется проведение повторного исследования (2-4 раза в течение 5-7 дней) материала из различных очагов инфекции (на 18-20 дни менструального цикла) для повышения выявляемости ВПГ.

Для точной диагностики необходимо исследовать как АГ + АТ, так и иммунный статус. Наличие интерферона в сыворотке крови более 2 ЕД говорит об острой инфекции.

Лечение.

Цели:

1. Ослабление выраженности или уменьшение продолжительности таких симптомов, как зуд, боль, лихорадка и лимфоаденопатия.

2. Сокращение срока полного заживления поражений.

3. Уменьшение продолжительности и выраженности выделения вируса в местах поражения.

4. Уменьшение частоты и тяжести рецидивов.

5. Элиминация инфекции для предотвращения рецидивов.

Последняя цель может быть достигнута только в случае, если лечение химиопрепаратами начато в течение первых 24 часов после первичного инфицирования, что позволило бы предотвратить переход вируса в латентное состояние.

Группы препаратов:

1. Противовирусные средства - виростатики.

2. Интерферон.

3. Индукторы интерферона.

4. Герпетическая поливакцина.

При внутримышечном введении ежедневно или через день курсами по 5 инъекций препаратов человеческого лейкоцитарного интерферона сроки выздоровления снижались в 3-5 раз. Однако такая терапия не получила широкого распространения из-за дороговизны основного сырья и его отсутствия в достаточных количествах. Перспективное направление - индукторы интерферона (госсипол, мегосин, полудан). Наиболее активные среди природных индукторов - двуспиральные РНК. Обладают способностью нормализовать функцию естественных киллеров. Разработана технология получения максимально активного препарата, обладающего универсальной способностью стимулировать продукцию интерферона, и оказывающего противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие - "Ларифан".

Благоприятный эффект достигается при применении индукторов интерферона с герпетической вакциной: уменьшаются сроки разрешения рецидива за счет индукторов интерферона и повышается длительность ремиссии за счет вакцины. Комбинированное лечение приводит к выработке эндогенного интерферона, повышает способность лимфоцитов к продукции g - интерферона (иммунного), положительно влияет на цитотоксическую функцию естественных киллеров. Устраняются осложнения, возможные при изолированном применении вакцины.

Схема: "Ларифан" подкожно по 10 мг через 3 дня - на курс 4 инъекции одновременно с герпетической вакциной - по 0,2 мл внутрикожно в область предплечья - 5 инъекций за цикл. Через 10 дней - повторно 5 инъекций вакцины. (28)

Гамма-глобулин противокоревой по 3 мл в/м 1 раз в 3 дня, всего 4 инъекции.

В комплексном лечении генитального герпеса используют по показаниям иммуномодуляторы, биогенные стимуляторы, адаптогены.

Целесообразность вышеуказанной терапии: (36)

1. Активная вакцинотерапия не представляется привлекательной и результативной:

• - видовые особенности иммунного ответа человека. Отменить иммунотолерантность, являющейся причиной иммунодефицита, можно только вакциной, созданной из аутоштамма вируса.

• - вакцина обязательно должна включать в себя вирусную ДНК или ее фрагменты, которые могут быть использованы самой клеткой для создания мутантной ДНК, стать антигенным началом для избирательной иммунологической толерантности (дополнительный иммунодефицит).

• - вакцина может индуцировать каскад моноклонального иммунного ответа в условиях гипоантигенемии, развитие аутоиммунной реакции. Бессистемность лечения больных может привести к развитию аутоиммунных заболеваний - демиелинизации ЦНС.

На западе в настоящее время отказались от вакцинотерапии.

2. Интерфероногенез. Пик сывороточной концентрации интерферона при вирусной инфекции достигается к 3-4 суткам, к восьмым суткам - концентрация становится иммунологически незначимой. А иммунологически значимые титры антител достигаются ко второй неделе. Пик виремии начинается с 3-4 и продолжается до 11 суток. Если принять во внимание последние данные, свидетельствующие о том, что при рецидивах уровень продукции интерферонов перманентно возрастает, имеется не количественное нарушение синтеза интерферона, а нарушение соотношения его форм (80% - a ), - то имеет ли смысл дополнительная стимуляция интерфероногенеза?

3. Использование иммуномодуляторов. Наибольший ответ вызывается у тех клеток, которые случайно в этот момент оказались в индуктивной фазе пролиферации. В ситуации персистенции и истощения активности клонов специфических клеток у больных с рецидивами такая терапия не имеет смысла, она может привести лишь к блокаде функций клеток мишеней.

4. Использование стандартного иммуноглобулина возможно только в первые часы с момента заражения, когда вирус еще не внедрился в клетки. Позже иммуноглобулины будут способствовать появлению вирусных антигенов на поверхности клеток, уничтожению инфицированных клеток либо путем комплемент-опосредованного лизиса, либо за счет антител-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Поэтому необходимо комбинировать иммуноглобулины с ацикловиром. (14)

Единственная патогенетически оправданная терапия - противовирусные средства, наибольшее значение среди которых имеет ацикловир.

Ацикловир. Синтетический ациклический пуриновый нуклеозид. Его применение основано на том свойстве ВПГ, что при репликации ДНК для последующих поколений вирионов материнский вирус берет необходимые нуклеотиды из своего окружения - из цитоплазмы инфицированной им клетки. Если насытить дефектными нуклеотидами клетки, образуются нежизнеспособные вирусы и дефектная ДНК, блокируется механизм размножения вируса.

Ацикловир полностью нетоксичен для клеток организма. В инфицированных клетках присутствует вирусный фермент тимидинкиназа, превращающий ацикловир в активную монофосфатную форму, для которой клеточная мембрана непроницаема. Монофосфат накапливается в инфицированной клетке. Тот же фермент катализирует образование трифосфата - гомолога гуанозинтрифосфата, который встраивается в реплицирующуюся вирусную ДНК. Чем активнее идет процесс фосфорилирования ацикловира, тем больше его поступает в инфицированные клетки (для сохранения равновесия концентраций). В результате концентрация ацикловира в инфицированных клетках увеличивается стократно. ДНК-полимераза неинфицированных клеток не реагирует на препарат, - отсюда отсутствие побочных эффектов.

Недостаток препарата - невысокая биодоступность (10-30%).

Схемы лечения ацикловиром:

Первый клинический эпизод генитального герпеса. По 200 мг 5 раз в день в течение 5-10 дней (или до достижения клинического разрешения). Лечение эффективно, если оно начато в первые часы после появления первых клинических симптомов заболевания.

Рецидивирующий генитальный герпес. Эпизодическое лечение: по 200 мг 5 раз в день в течение 4 дней или по 400 мг 3 раза в день в течение 5 дней или по 800 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Лечение целесообразно начинать в продромальном периоде или в первые часы клинических проявлений.

Супрессивная терапия для больных, имеющих частые рецидивы: ежедневно по 400 мг 2 раза в день или по 200 мг 4-5 раз в день в течение месяцев и даже лет. Ежедневная супрессивная терапия снижает частоту рецидивов генитального герпеса у 75% пациентов.

Диссеминированная инфекция. Внутривенное использование ацикловира каждые 8 часов в течение 5-7 дней из расчета 5-10 мг/кг массы тела. (36)

При генитальном герпесе, обусловленном ацикловирустойчивыми штаммами вируса, альтернативным препаратом является фоскарнет. Этот аналог пирофосфата ингибирует активность вирусной ДНК-полимеразы в концентрациях, которые не нарушают работу клеточной ДНК-полимеразы (синтез вирусной ДНК происходит в 4 раза быстрее, чем клеточной). (35) При своевременном применении фоскарнет полностью подавляет размножение вируса и предотвращает формирование герпетических везикул.

У ацикловира биодоступность - 25%. Аналог - фамцикловир, его биодоступность - 77%. Принимают по 1/2 таблетки 2 раза в день длительно.

Валтрекс - валиловый эфир ацикловира. Принимают по 1 таблетке (500 мг) 2 раза в день 5 дней или по 1/2 таблетки 2 раза в день длительно.

Препараты для наружного использования:

Ацикловир - крем 5%. Наносить 5 раз в день с интервалом 4 часа, исключая ночное время, в течение 5-10 дней.

Пантенол - аэрозоль. Наносится на пораженные участки с расстояния 10 см 4-6 раз в день в течение 2 недель (в межрецидивный период).

Госсипол - линимент 3%. Местные аппликации 4-6 раз в день в течение 5-7 дней.

Гевизош -мазь. 3-5 раз в день в течение 3-12 дней.

Оксолиновая мазь 0,25-3%.

Теброфеновая мазь 0,5-2%.

Алпизариновая мазь 2-5%. Производное флавоноидов, действующих на внеклеточно расположенный вирус - только кожные проявления. (35)

Риодоксоловая мазь 0,25-1%.

Препараты для наружного лечения применяют в продромальном периоде и при развитии рецидива до стадии образования эрозий. При наличии эрозий или отека применяют примочки с дезоксирибонуклеазой, полуданом, 0,5% раствором сульфата цинка, используют антисептики.

А.Ф. Баринский и соавт. рекомендуют проводить лечение и профилактику генитального герпеса с учетом трех фаз в течении рецидива: острой стадии, стадии разрешения и ремиссии. В стадии стихания рецидива применяются общеукрепляющие средства, витамины, десенсибилизирующее и местное лечение.

Профилактика.

Герпетическая вакцина как средство профилактики рецидивов вводится внутрикожно на сгибательной поверхности предплечья по 0,2 мл через 2-3 дня в количестве 5 инъекций с ревакцинацией через 2 недели по 0,2 мл через 7 дней - 5 инъекций. В случае появления герпетических высыпаний промежутки между инъекциями увеличить в два раза. Повторный курс - через 6 месяцев (при иммунокомпенсированном состоянии больной). При иммунодефицитном состоянии у больных с частыми (1 раз в месяц и чаще) рецидивами вакцина применяется по завершении иммунокоррекции 1 раз в 7-14 дней в количестве 5 инъекций с ревакцинацией 1 раз в 6-8 месяцев. Всего 4-6 курсов.

Следует рекомендовать больной воздерживаться от половой жизни до полной эпителизации очагов. На этот период использование презервативов должно быть обязательным при всех сексуальных контактах. Половых партнеров, имеющих генитальный герпес, следует обследовать и при наличии у них проявлений герпеса - лечить.

Необходимо своевременно выявлять и лечить другие заболевания, передающиеся половым путем, усугубляющие тяжесть генитального герпеса, снижающие общий и местный иммунитет.

ВПГ и беременность.

В США специфические антитела к ВПГ-2 выявляются в среднем у 20-30% беременных. Если мать - носитель первичной инфекции, в 50% случаев возможно инфицирование плода. В случае вторичного эпизода инфекции или рецидива этот показатель составляет 8%. 70% детей с неонатальным герпесом рождаются у матерей без выраженной клиники (32) (а первичная инфекция в 65% протекает бессимптомно). При невынашивании герпес-инфекция обнаруживается в 4-8 раз чаще. (13) Наибольшая инфицированность регистрируется у женщин с угрожающим выкидышем (66%) и самопроизвольным абортом (47,3%). Генитальный герпес является причиной самопроизвольных прерываний беременности в связи с инфицированием плода. (6) Герпесвирусы, в т.ч. и ВПГ, по тератогенной значимости занимают второе место после вируса краснухи. (1)

Организм новорожденного иммунодефицитен по обоим звеньям (иммунокомпетентная система сформирована, но высок иммуносупрессивный потенциал). Степень иммунодефицита зависит от срока доношенности. Особенно новорожденные чувствительны к ДНК-содержащим вирусам, вызывающим стойкие рецидивирующие инфекции (ЦМВ, герпес).

Врожденный генитальный герпес наблюдается у 1 ребенка из 30 тыс. живых, однако смертность в этой группе составляет 70% (9, 33), оставшиеся в живых дети страдают тяжелыми неврологическими последствиями. Здоровыми из выживших остаются 15%. В США каждый год рождается от 400 до 1000 детей с неонатальным герпесом. Атипичное течение генитального герпеса опаснее.

Пути передачи инфекции: (23)

1. Внутриутробная ВПГ-2-инфекция встречается примерно в 5%. Обычные ее проявления - поражения кожи, хориоретинит и нарушения ЦНС (микро-или гидроцефалия). Внутриутробное инфицирование на поздних сроках беременности проявляется ранним (в первые сутки) развитием клинической картины неонатальной инфекции у детей, рожденных даже в результате кесарева сечения. При инфицировании женщины на сроке 32 недель беременности трансплацентарно поражаются 10% плодов, накануне родов - 40-60%. (2) Имеются предположения, что внутриутробная инфекция, развивающаяся чаще всего на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности (на 5 день заболевания), может сопровождаться самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, задержкой развития плода. Однако точно установить риск развития этих осложнений не представляется возможным на основании литературы.

2. Редко наблюдается и восходящий путь инфицирования плода при преждевременном разрыве плодных оболочек.

3. В 85% инфицирование новорожденного происходит при его прохождении по родовому каналу. При этом передача инфекции возможна даже при бессимптомном ее течении.

4. Возможно и постнатальное инфицирование новорожденного при наличии активных герпетических проявлений у матери и медперсонала в 5-10%.

Передача инфекции и развитие неонатального герпеса зависят от ряда обстоятельств: уровня материнских нейтрализующих антител, перешедших к плоду трансплацентарно, или местных антител, связывающих вирус непосредственно в генитальном тракте, длительности безводного промежутка, применения при родоразрешении различных инструментов, приводящих к повреждению кожи ребенка (наложение электродов на головку и т.д.).

При тяжелой герпетической инфекции повреждения плода могут возникнуть без передачи вируса плоду, а в связи с общими нарушениями в оганизме беременной (лихорадка, интоксикация).

Клиника неонатального герпеса: (23)

1. Локальная форма с поражение кожи и слизистых. Частота - 45%. Летальность при отсутствии лечения - 18%, при применении ацикловира в/в - 0%.

2. Локальная форма с поражением ЦНС (энцефалиты). Частота - 35%. Летальность при отсутствии лечения - 56%, при лечении ацикловиром в/в - 15%. Кисты сосудистых сплетений, гидроцефалия, вентрикуломегалия без гидроцефалии (атрофия). Кисты помле некроза, рубцы, глиоз.

3. Диссеминированная форма. В патологический процесс вовлекается несколько органов: печень, легкие, кожа, надпочечники (TORCH-синдром). Летальность без лечения - 90%, при лечении - 57%. Несмотря на проводимое лечение, риск отдаленных неврологических нарушений остается высоким (50%). Частота выявления - 25%.

Условия, способствующие генерализации инфекции:

1. Гормональная иммуносупрессия. ГКС при гиперандрогении, невынашивании, миастении.

2. ФПН. Часть антител IgG, защищающих плод, не проходят через поврежденную плаценту.

3. Атипичное или бессимптомное течение (70% риск инфицирования - могут быть недоказанные рецидивы) инфекции.

4. Незрелость, гипотрофия плода.

Любой, фактор, вызывающие кроактовременное состояние ИД у беременной, приводит к снижению трансплантационного перехода противовирусных антител к плоду и генерализации инфекции.

Ведение беременности: (единые общемировые рекомендации) (23)

1. Тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса у всех беременных женщин и их партнеров.

2. Вирусологическое подтверждение герпесоподобных генитальных поражений во время хотя бы одного обострения ВПГ-инфекции у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнеров (предпочтителен культуральный метод).

3. Тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы перед началом родов для выявления возможных герпетических очагов повреждения, о которых не знает пациентка.

4. Госпитализация женщин из группы риска во второе акушерское отделение за 2 недели до родов, исследование содержимого цервикального канала.

5. Изоляция новорожденного от инфицированнной матери.

Необходимо иметь в виду, что невозможно исключить передачу ВПГ-инфекции от матери новорожденному. Большинство случаев неонатальной передачи герпесвирусной инфекции (70%) происходит от матерей с бессимптомным течением генитального герпеса.

Первый приступ герпеса в I триместре - прерывание беременности. Очередное обострение в I триместре - риск до 8% остается уродств плода.

Терапия новорожденных:

1. Виролекс по 10-15 мг/сутки в/в медленно в течение часа.

2. Иммуноглобулины: цитотек, пентаглобин.

3. Антибиотики (подавление активизирующейся флоры). Нетромицин, роцефин.

Улучшение гемодинамики ГМ - инстенон. Действует на магистральные сосуды. Улучшает также дренажную функцию бронхов, активирует РФ (лечин "синдром вялого ребенка").

Библиография:

1. Арестова И.М. "Клиническое значение герпесвирусной инфекции при беременности". Автореф. дисс...канд. мед. наук. Минск, 93г.

2. Атаева Г.Б. "Особенности течения беременности и родов у женщин с генитальным герпесом". Автореф. дисс...канд. мед. наук. М., 92г.

3. Баринский И.Ф., ред. "Герпесвирусная инфекция". М., 90г.

4. Баринский И.Ф., Львов Н.Д., Самойлович Е.О. "Химиотерапия герпетической инфекции". "Вопросы вирусологии", 86г, №1.

5. Баринский И.Ф., Попова О.М., Константинова И.В., Гребенюк В.Н., Кузнецов В.П., Ершов Ф.И., Лаврухина Л.А., Рыкова М.П. "Показатели a -интерфероновой и нормальной киллерной активности лимфоцитов при генитальном герпесе и влияние на них специфической вакцинотерапии и интерферонотерапии". "Вопросы вирусологии", 85г, №3.

6. Бодяжина В.И. "О герпетической и папилломавирусной инфекции половых органов". "Акушерство и гинекология", 88г, №5.

7. Брязжикова Т.С. "Этиологические особенности и клинико-иммунологические проявления современной герпетической инфекции". Автореф. дисс...канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 95г.

8. "Герпетический иммунодефицит как условие генерализации патологического процесса". Ред заметка. "Вопросы вирусологии", 90г, №6.

9. Давлятова Н.П. "Клиника и диагностика атипичныхформ генитального герпеса". Автореф. дисс...канд. мед. наук. М., 93г.

10. Дмитриев Г.А. "Обнаружение герпетических вирусах в гонококках". "Вестник дерматологии и венерологии", 86г, №5.

11. Кацитадзе А.Г. "Роль микоценоза, вызванного Candida albicans и ВПГ-2, при уретритах и вульвовагинитах". "Вестник дерматологии и венерологии", 90г, №8.

12. Коломиец А.Г., Вотяков В.И., Дубойская Г.П., Коломиец Н.Д., Полещук Н.Н. "Экспериментальная герпетическая инфекция ЦНС с преимущественным поражением спинного мозга". "Вопросы вирусологии", 91г, №1.

13. Коломиец Н.Д., Коломиец А.Г., Малевич Ю.К. "Изучение причинно-следственных отношений между невынашиванием беременности и герпетической инфекцией". "Акушерство и гинекология", 84г, №5.

14. Кострова О.М., Львов Н.Д., Алешкин В.А., Баринский И.Ф. "g -глобулины в профилактике и терапии герпесвирусной инфекции". "Вопросы вирусологии", 91г, №3.

15. Лебедева Н.Н. "Клинико-иммунологическая характеристика больных простым герпесом с учетом применения противовирусных препаратов". Автореф. дисс...канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 96г.

16. Львов Н.Д., Самойлович Е.О., Баринский И.Ф. "Комбинированная терапия герпесвирусной инфекции (экспериментальные и клинические данные)". "Вопросы вирусологии", 92г, №1.

17. Ляшенко А.В., Рузаев Л.Н., Подоплекин В.Д., Уразова Л.Н. "Экспрессия генома латентных герпесвирусов у здоровых лиц и онкологических больных". "Актуальные проблемы современной онкологии", 89г, №7.

18. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г., Русак О.В., Коломиец Н.Д. "Клиника генитальной герпетической инфекции во время беременности". "Акушерство и гинекология", 89г, №10.

19. Малиновская В.В., Темичев Е.В., Панасюк А.Ф., Семенова Т.Б. "Интерфероновый статус при рецидивирующем генитальном герпесе". "Вопросы вирусологии", 91г, №3.

20. Маслюкова Т.М., Валько Л.В., Атаева Г.В. "Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных у женщин с ЦМВ и генитальным герпесом". "Российский вестник перинатологии и педиатрии", 93г, №5.

21. Мельникова В.Р., Кобринский Г.Д., Лидок М.Ю., Баринский И.Ф. "Комбинированное лечение экспериментального генитального герпеса препаратами интерферона и ациклогуанозина при системном и местном введении препаратов". "Вопросы вирусологии", 93г, №2.

22. Мошкалов А.В. "Клинико-эпидемиологические аспекты генитального герпеса". "Вестник дерматологии и венерологии", 92г, №8.

23. Никонов А.П., Асцатурова О.П. "Генитальный герпес и беременность". "Акушерство и гинекология", 97г, №1.

24. Павлов С.Т., Шапошников О.К., Самцов В.И., Ильин И.И. "Кожные и венерические болезни". М., 85г.

25. Покидышева Л.Н., Темичева Е.В. "Действие интерферона на репродукцию вируса простого герпеса в опытах in vitro". "Вопросы вирусологии", 86г, №1.

26. Посевая Т.А., Рыбникова М.В., Давыдова А.А., Захарова Н.А., Шабалина Н.В., Данилюк О.С., Семенова Т.Б., Опарина Н.И., Баринский И.Ф. "Методы вирусологической диагностики герпетической инфекции у беременных женщин и новорожденных детей". "Вопросы вирусологии", 91г, №4.

27. Посевая Т.А., Цукерман В.Г., Шуваева Н.Н., Бусуек И.Н., Баринский И.Ф. "Роль герпетической инфекции при эпителиальных дисплазиях шейки матки и опыт их лечения противогерпетическими препаратами". "Вопросы вирусологии", 91г, №1.

28. Потекаев Н.С., Носик Н.Н., Самгин М.А., Кудратуллаев К.Н., Лаврухина Л.А. "Опыт лечения рецидивирующего герпеса ларифаном и герпетической вакциной". "Клиническая медицина", 92г, №1.

29. Рукавишникова В.М., Самсонов В.А. "О противогерпетическом препарате тромантадине". "Вестник дерматологии и венерологии", 88г, №3.

30. Семенова Т.Б., Красников Д.Г. "Влияние герпетической инфекции на здоровье женщины и ребенка". "Педиатрия", 90г, №10.

31. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я. "Кожные и венерические болезни". М., 95г.

32. Сметник В.П., Марченко Л.А., Давлятова Н.Р., Львов Н.Д. "Клиника и диагностика атипичной формы генитального герпеса". "Акушерство и гинекология", 89г, №10.

33. Сметник В.П., Тумилович Л. Г. "Неоперативная гинекология". Санкт-Петербург, 95г.

34. Степина В.Н., Афанасьева Т.А., Евтушенко В.В., Пивник А.В., Ряшенцев М.М., Андреев Ю.Н., Гурцевич В.Э. "Вирус герпеса человеческий типа 6 (HHV-6) и его распространение в стране ". "Вопросы вирусологии", 93г, №2.

35. Федоров С.М., Колиева М.Х., Резайкина А.В. "Современные аспекты лечения герпетической инфекции". "Вестник дерматологии и венерологии", 94г, №4.

36. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.М. "Принципы патогенетической противогерпетической химиотерапии острой и рецидивирующей герпетической инфекции". "Терапевтический архив", 95г, №1.

37. Эбралидзе Л.К., Хамаганова И.В., Мальцева Н.Н. "Генерализованный герпес у беременных". "Вестник дерматологии и венерологии", 90г, №8.