Иммунология эндометриоза
НГЭ - наружный генитальный эндометриоз
АСАТ - антиспермальные антитела
ПЖ - перитонеальная жидкость
ЛЦ - лейкоциты
ЛФ - лимфоциты
МФ - макрофаги
Базальная экспрессия ICAM-1 на негемопоэтических клетках в норме низкая, но может повышаться под воздействием цитокинов. ICAM-1 экспрессируется на цитокин-активированных эндотелиальных клетках во время воспаления. Экспрессия повышается на ЛЦ периферической крови при их активации. Является молекулой активации В-лимфоцитов [63]. Активная пролиферация эндотелия сопровождается резким снижением экспрессии молекул адгезии [21].
У больных ревматоидным артритом и СКВ найдены растворимые формы VCAM-1 и ICAM-1 [45].
ELAM-1 индуцируется на эндотелии под действием ЛПС, ИЛ-1, ФНО. Осуществляет адгезию НФ крови, воспалительные и иммунные реакции на стенке кровеносного сосуда [63].
В сыворотке и перитонеальной жидкости больных НГЭ были обнаружены специфические антиэндометриальные антитела, причем к железистому, а не стромальному компоненту [22], что подтверждает теорию Weed о том, что циркулирующие антитела, возможно, нарушают процессы имплантации [10]. В контроле эти антитела отсутствовали или присутствовали в малом титре. Коррелировали со степенью излеченности даназолом [22].
В физиологических условиях созревание макрофагов в течение цикла прекращается за счет воздействия перитонеального фактора, который у больных эндометриозом отсутствует, вследствие чего процесс развития макрофагов более длителен, выделяются токсичные цитокины, поражающие сперматозоид и зародыш [22].
При НГЭ повышается объем перитонеальной жидкости, повышается количество клеток до 18-20 млн в мл при норме - 1 млн. Повышение идет за счет макрофагов [28] и Т-хелперов (Тх:Тс = 5:1), возрастания NK до 40% (в норме МФ:ЛФ = 2:1, Тх:Тс = 3,5:1, NK = 10%). В динамике менструального цикла клеточный состав не изменяется. Повышается количество В-лимфоцитов (при IV ст. НГЭ - 15% при норме 0,1-1%) [11].
В норме отношение МФ:ЛФ в ПЖ = 9:1. При НГЭ и бесплодии неясного генеза повышается количество ЛФ (МФ:ЛФ = 4:1, а в периферической крови - 1:4). МФ больше 13 млн (норма - 5-7 млн в ПЖ) - критерий НГЭ [18].
Нормальный объем ПЖ (и при НГЭ) в I фазу м.ц. = 7-8 мл, во II фазу - 13-18 мл [29].
Снижение цитотоксической активности NK коррелирует с тяжестью НГЭ [47]. То же касается продукции интерферонов лимфоидными клетками.
ПЖ с АСАТ отличается высоким содержанием иммуноглобулинов А и G [18].
Количество ПЖ регулируется эстрадиолом, который увеличивает проницаемость сосудов. При овуляции объем возрастает с 9 до 22 мл за счет выброса фолликулярной жидкости. Отличий в объеме жидкости не обнаружено у больных НГЭ и фертильных женщин. Другие авторы отмечают возрстание объема при НГЭ в I фазе [48]. Увеличение объема ПЖ характерно и при бесплодии неясного генеза, и при спаечном процессе в малом тазу [3, 48].
Нормальное число клеток в ПЖ 0,5-2 млн ЛЦ в мл. [46]. 85% клеток в ПЖ - МФ [48, 3](0,5-1 млн/мл, абс. количество - 5-7 млн). У фертильных женщин преобладают малые моноцитоподобные МФ. При НГЭ повышается абсолютное количество МФ (диагностический критерий - 13 млн). При бесплодии неясного генеза - возрастает объем ПЖ без повышения количества МФ [48, 3]. МФ крупные, следовательно, повышается плотность рецепторов на клеточной поверхности, а количество фагоцитированных эритроцитов не отличается от контроля. МФ ПЖ при НГЭ способны фагоцитировать значительно большее количество спермы, чем у фертильных женщин. Активация МФ происходит за счет АСАС. Степень фагоцитоза сперматозоидов при наличии АСАТ зависит от количества МФ [3].
Количество ЛФ и В-клеток резко повышается, хотя в крови остается неизменным [3].
При НГЭ и в контроле перитонеальная жидкость содержит, соответственно, в 19 и 11% эндометриальную ткань. Геморрагический характер ПЖ обнаруживается при лапароскопии у каждой женщины с двухфазным м.ц. [3].
Выявлено отсутствие различий в содержании фенотипических маркеров ЛФ при малых формах НГЭ по сравнению с контролем. При распространенных формах НГЭ снижается количество ЛФ СD4 в крови. На фоне повышения объема ПЖ возрастает количество CD3 и CD8 ЛФ [36].
Для НГЭ характерна низкая частота выявления АСАТ в ПЖ, возможно, обусловленная как особенностями клеточного состава (практическое отсутствие В-лимфоцитов и NК, снижение CD4), так и наличием фактора, ингибирующего взаимодействием АСАТ с поверхностью живых сперматозоидов [42].
Недостаточность клеточного иммунитета является важным этиологическим фактором развития эндометриоза, т.е. недостаточность, в основном, противовирусного иммунитета приводит к утрате контроля над персистирующими вирусами, их активации и развитию иммунного ответа на вирусные антигены. При этом активируются в первую очередь макрофаги и NK-клетки, именно они способны выделять факторы, стимулирующие имплантацию и пролиферацию жизнесопосбных фрагментов эндометрия, поддерживая тем самым развитие эндометриоза, т.е. заболевание может оказаться вирус-поддерживаемым. В комплексном лечении эндометриоза рекомендуется использовать иммуностимуляторы, поддерживающие противовирусный иммунитет [24].
В группе с эндометриозом и аденомиозом экспрессия на клетках эндометриоидных гетеротопий VLA-2,3 и Е-кадгерина была значительно повышена в течение всего менструального цикла. Напротив, экспрессия VLA-4 в группе с аденомиозом была значительно снижена в секреторную фазу [61].
sICAM-1 определялась в супернатанте стромальной культуры эндометрия и в перитонеальной жидкости у здоровых женщин. Имелась значительная корреляция между ее концентрацией и степенью ингибирования NK-лизиса супернатантом. Стромальные культуры эндометрия, взятые у женщин с начальными стадиями эндометриоза, имели значительно более высокую концентрацию растворимой ICAM-1 по сравнению с контролем [62, 64].
Экспрессия гамма дельта Т-клеток в строме, молекул адгезии и HLA-антигенов на клетках желез эутопического и эктопического эндометрия повышена по сравнению с материалом от женщин с аденомиомой и бесплодных пациенток. Имеется, как минимум, три различных механизма межклеточных взаимодействий, активированных у женщин с эндометриозом и аденомиозом [59].
Как на пролиферирующем, так и на секреторном эндометрии наблюдается экспрессия коллаген-ламинил рецепторов, исключая a 1. a 6 имеет, в основном, базальную локализацию. Экспрессия a 1 наблюдалась только в секреторную фазу. b 3, напротив, только в пролиферативную. Таким образом, продемонстрирована разница в экспрессии интегринов в различные фазы и между различными компонентами эндометрия. Не смогли обнаружить различий между эндометрием и эндометриоидными гетеротопиями. Часто оказывалось, что эндометриоидные гетеротопии находились в другой стадии менструального цикла (гистологически) по сравнению с основным эндометрием, однако, в них обнаруживались рецепторы, характерные именно для их фазы. Известно, что многие цитокины, например, ФНО-a и фактор роста опухоли-b индуцируют экспрессию молекул адгезии. Они регулируют процессы пролиферации и менструального воспаления эндометрия [49].
Обнаружено, что количество VLA-1 позитивных Т-клеток (активированных) повышается в пролиферативную фазу по сравнению с секреторной. Позднее было выявлено, что значительно повышается число CD4, CD8 в клетках эндометрия у пациенток с эндометриозом. Даназол устраняет эти диспропорции. Даназол не только ингибирует гипоталамо-гипофизарные взаимоотношения, но и работает как иммуномодулятор. Подавляет макрофагозависимую Т-клеточную пролиферацию in vitro. Повышает количество Т-супрессоров. Модулирует синтез различных вопалительных цитокинов и стимулирует макрофаго-опосредованную цитотоксичность, включая ИЛ-1 и ФНО у женщин с эндометриозом [60].
Один специфический интегрин, a vb 3 витронектин рецептор появляется на поверхности эндометрия в норме после 19 дня м.ц. Начало его экспрессии совпадает с открытием окна имплантации. Как было показано ранее, экспрессия b 3-субъединицы отсутствует в это время у женщин с бесплодием. Это позволяет предположить роль данного интегрина в процессе имплантации. С другой стороны, он может быть только маркером этих событий, но в любом случае по его экспрессии можно судить о возможности эндометрия имплантировать эмбрион и о целесообразности для данной женщины вспомогательных репродуктивных технологий. Также он может использоваться для контроля за качеством лечения бесплодия. Отсутствие экспрессии интегрина к 19 дню наблюдалось у всех женщин со слабой и средней степенью эндометриоза, т.е. опровергается существовавшая гипотеза о том, что только тяжелый эндометриоз сопровождается нарушением процесса имплантации. Итак, дефектная экспрессия данного интегрина является точным маркером наличия эндометриоза I-II ст. [53]
Женщины с заболеваниями труб характеризуются слабой экспрессией a vb 3 интегрина в эпителии подготовленного для имплантации эндометрия. Это объясняет зависимость частоты имплантации от трубного фактора при ЭКО и ПЭ [38].
Из патогенеза рака известно, что при снижении экспрессии Е-кадгерина клетки теряют свою связанность и приобретают способность к метастазированию. Потеря способности экспрессировать некоторые молекулы адгезии может играть роль в имплантации эндометриальных гетеротопий во время менструального рефлюкса. [56]
Человеческие макрофаги имеют рецепторы, ответственные за поглощение чужеродных белков. При эндометриозе активность макрофагов связана с увеличением рецепторов данного типа. Лиганды для этих рецепторов содержатся в перитонеальной жидкости [58].
Интерлейкин-8 присутствовал в перитонеальной жидкости у 87% обследуемых, причем его кончцентрация была выше в группе женщин, страдающих эндометриозом (р=0,02). Кроме того, содержание ИЛ-8 в ПЖ на малых формах эндометриоза было более высоким, чем при распространенных (р=0,003). Концентрации ИЛ-8 в плазме и ПЖ не коррелировали между собой. Делается вывод, что ИЛ-8 является важным фактором в патогенезе эндометриоза и, возможно, способствует процессам нейроваскуляризации [52]
Концентрация интрелейкина-6 в перитонеальной жидкости больных эндометриозом коррелирует со стадией заболевания. Изменение секреции этого цитокина происходит под воздействием клеток-хелперов 1 и 2 типов [38].
Высокая активность коллагеназы в перитонеальной жидкости и параллельное уменьшение активности металлопротеиназ способствует прогрессированию эндометриоза [38].
У женщин, страдающих эндометриозом, в перитонеальной жидкости значительно повышено содержание васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), трансформирующего фактора роста (TGF-бета1) и ICAM-1, причем существует положительная корреляция между концентрацией этих факторов и степенью тяжести эндометриоза. Терапия антигонадотропинами, приводя к клиническому улучшению течения эндометриоза, значительно снижает концентрацию указанных факторов [37].
Библиография
1. Акуленко И.В. "Иммунологическая диагностика эндометриоза". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук, Минск, 91.
2. Александров А.В., Джексон А.М., Румянцев А.Г. "Анализ механизма модуляции межклеточной адгезии ICAM". "Иммунология", 97, № 1. С.
3. Алиханова З.М. "Биологические свойства перитонеальной жидкости в норме и при патологии репродуктивной системы". "Акуш. и гинек.", 91, № 9. С. 3-6.
4. Андреева Е.Н. "Распространенные формы генитального эндометриоза: медико-генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных". Автореф. дисс. . . канд. мед. наук, М., 1997.
5. Баранов А.Н. "Возможности прогнозирования генитального эндометриоза". "Акуш. и гинек.", 92, № 2. С.64-67.
6. Белкин В.М. "Воздействие и характеристика лигандной специфичности VLA-1 интегрина из гладких мышц человека". "Биохимия", 91, № 12. С.2198-2206.
7. Боценовский В.А. "Получение и характеристика моноклональных антител против молекул клеточной адгезии лейкоцитов человека". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. М., 94.
8. Боценовский В.А. "Молекулы клеточной адгезии человека". "Успехи современной биологии", 94, т.114, вып.6. С.741-753.
9. Боценовский В.А., Заботина Т.Н. "Моноклональные антитела ICO-108 к анти?енам CD-18 и их характеристика методом проточной цитофлюометрии". "Иммунология", 95, № 4. С.45-48.
10. Варданян Л.Х. "Диагностическая значимость иммунологических тестов при малых формах наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием". Дисс. . .канд. мед. наук, М., 92.
11. Варданян Л.Х., Пшеничникова Т.Я., Волков Н.И. "Иммунологические аспекты наружного генитального эндометриоза". "Акуш и гинек.", 92, № 2. С.6-9.
12. Голубев "Сколько можно приставать? Молекулы адгезии клеток при воспалении, атеросклерозе, диабете, опухолях". "Международные медицинские обзоры", 94, 2, № 3. С.210-215.
13. Горбушин С.М. "Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук.
14. Горбушин С.М., Скопичев В.Г., Савицкий Г.А. "Особенности взаимодействия эпителиоцитов эндометрия и мезотелия при перитонеальном эндометриозе". "Проблемы репродукции", 96, № 2. С.13-17
15. Грищенко В.И., Докукина И.Ю., Феськов А.М. "Некоторые иммунные свойства перитонеальной жидкости у женщин при бесплодии". "Педиатрия, акушерство и гинекология", 91, № 3. С.38-40.
16. Давыдов А.И., Стрижаков А.Н. "Спорные и нерешенные вопросы генитального эндометриоза". "Акуш. и гинек.", 93, № 4. С.3-6.
17. Добрынина М.Л., Романов В.Н. "Исследование белков перитонеальной жидкости у больных с бесплодием, обусловленным наружным генитальным эндометриозом". "Здоровье семьи и репродуктивная функция". Иваново, 93. С.85-88.
18. Докукина И.Ю. "Изменения перитонеальной жидкости при бесплодии иммунного генеза". Автореф.дисс. . .канд. мед. наук. Харьков, 91.
19. Еропкина Е.М., Афиногенов Г.Е. "Антиадгезивная активность белковых комплексов биологических жидкостей и секретов". "Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии", 94, № 2. С.110-114.
20. Завалко А.Ф. "Клинико-иммунологическая оценка сосудистых нарушений у больных генитальным эндометриозом". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. Самара, 96.
21. Ильинская О.П., Балясникова И.В., Локтионова С.А. "Пролиферативное поведение культивированных эндотелиальных клеток аорты человека и экспрессия молекул адгезии". "Бюллетень экспериментальной биологии и медицины", 96, № 8. С.214-217.
22. Ищенко И.Г. "Иммунологические аспекты эндометриоза". "Акуш. и гинек.", 91, № 3. С.8-12.
23. Козлов И.Г., Горлина Н.К., Чередеев А.Н. "Рецепторы контактного взаимодействия". " Иммунология", 95, № 4. С.
24. Лесков В.П., Гаврилова Е.Ф., Пищулин А.А. Изменения иммунной системы при внутреннем эндометриозе. Проблемы репродукции, 98, № 4. С. 26-30.
25. Лещинский П.Т., Галазюк Л.В., Сорох О.О. "Системный и местный иммунитет у женщин, больных эндометриозом". "Иммунология репродукции: тезисы докладов". Киев, 90. С.
26. Манько В.М. "Антигены и рецепторы Т- и В-лимфоцитов человека". "Иммунология", 87, № 5. С.15-28.
27. Марчук С.А. "Состояние общего и локального иммунитета у больных распространенными формами генитального эндометриоза". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. М., 92.
28. Матвеева Н.К., Волков Н.И., Петренко Е.П., Митькин В.В., Пшеничникова Т.Я., Сухих Г.Т. "Иммунологические исследования периферической крови больных наружным генитальным эндометриозом, страдающих бесплодием". "Акуш. и гинек.", 90, № 8. С.48-51.
29. Митькин В.В., Кулаков В.И., Сухих Г.Т. "Особенности иммунологических показателей перитонеальной жидкости при эндометриозе". "Акушерство и гинекология", 91, № 6. С.6-10.
30. Назарова А.О., Добрынина М.Л., Посисеева Л.В. "Влияние некоторых белков репродуктивной системы человека (ТБГ и АМГФ) на функциональную активность макрофагов перитонеальной жидкости". "Вестник Ивановской медицинской академии", 96, 1, № 3-4. С.120.
31. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М., 1995.
32. Саид "Клинико-иммунологическая характеристика пациенток с бесплодием и СПКЯ". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. М., 96.
33. Сельков С.А., Ярмолинская М.И., Григорьева В.В., Аникин В.Б., Ариненко Р.Ю., Селютин А.В. "Состояние антипролиферативных механизмов иммунной системы при наружном генитальном эндометриозе". "Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов", 97, №3. С.40-43.
34. Старцева Н.В. "Дифференциальная терапия больных эндометриозом с учетом клинико-гормонально-иммунологических аспектов". Автореф. дисс. . .докт. мед. наук. М., 94.
35. Старцева Н.В., Швецов М.В. "Влияние лимфоцитов больных эндометриозом на рост колоний клеток HELA". "Акуш. и гинек.", 83, № 11. С.53-55.
36. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К., Волков Н.И., Марчук С.А., Варданян Л.Х. "Цитофлюорометрические исследования лимфоцитов периферической крови и клеток перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом". "Иммунология репродукции: тезисы докладов". Киев, 90. С.93-94.
37. Тезисы 13-й ежегодной встречи Европейского общества по репродукции человека и эмбриологии (22-25.06.97, Великобритания). Проблемы репродукции, 97, № 4. С. 84-89.
38. Тезисы VI Всемирного конгресса по гинекологической эндокринологии (18-21.03.98, Швейцария). Проблемы репродукции, 98, № 4. С.47-68.
39. Титова Н.Г. "Иммунный ответ лимфоцитов: новые концепции". "Вестник РАМН", 96, № 5. С.18-24.
40. Топуридзе О.М. "Цитоиммунологические исследования выпотов из серозных полостей при различных новообразованиях". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. Тбилиси, 90.
41. Филиппова Р.Д. "Состояние антиспермального иммунитета у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. М., 93.
42. Филиппова Р.Д., Николаева М.А., Голубева Е.Л., Гукасян И.А., Волков Н.И., Пшеничникова Т.Я., Сухих Г.Т. "Антиспермальные антитела и состояние клеточного иммунитета у бесплодных женщин с эндометриозом". "Акуш. и гинек.", 96, № 1. С.34-36.
43. Хиллис Г.С., Маклеод А.М. "Роль интегриновых рецепторов адгезии при болезнях почек". "Нефрология", 97, 1, № 1. С.11-17.
44. Цвелев Ю.В., Мищук В.Д., Колосов А.Е. "Асцит как проявление генерализованного эндометриоза". "Вестник хирургии им. Н.И. Грекова", 90, № 7. С.48-50.
45. Чередеев, Ковальчук. "Мембранные белки мононуклеарных фагоцитов в межклеточных взаимодействиях". "Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии", 95, № 3. С.12-20.
46. Черникова И.А. "Иммунные методы в диагностике злокачественных опухолей женской половой сферы". Автореф. дисс. . . канд. мед. наук. Пермь, 97.
47. Ярмолинская М.И. "Роль антипролиферативных компонентов иммунной системы в патогенезе и выборе терапии наружного генитального эндометриоза". Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. С.-П., 97.
__________
48. Haney A.F., Museato J.J., Weinberg J.B. "Peritoneal fluid cell population in fertility patients". "Fertil. Steril.", 81, 35, № 6. P. 696-.
49. Bridges J.E., Prentice A., Roche W. et al. Expression of integrin adhesion molecules in endometrium and endometriosis. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994. 101 (8). 696-700.
50. Busacca M., Vigano P., Magri B. et al. The adhesion molecules on human endometrial stromal cells. Immunological implications. Ann. N.Y.Acad. Sci. 1994, 30; 734. 43-46.
51. Cell adhesion and human disease. London, 94.
52. Gazvani M.R. et al. Концентрация интерлейкина-8 в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом: связь со стадией заболевания. Human reproduction, 1998; 13:7. 1957-1961.
53. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Sawin S.W. et al. Aberrant integrin expression in the endometrium of women with endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 79 (2). 643-649.
54. Lessey B.A., Young S.L. Integrins and other cell adhesion molecules in endometrium and endometriosis. Semin. Reprod. Endocrinol. 1997. 15(3). 291-299.
55. van der Linden P.J. Endometriosis. A review on its pathogenesis. Front. Biosci., 1997, 1;2. E48-E52.
56. van der Linden PJ., de Goeij AF, Dunselman GA et al. Expression of integrins and E-cadherins in cells from menstrual effluent, endometrium, peritoneal fluid, peritoneum and endometriosis. Fertil. Steril., 1994, 61 (1). 85-90.
57. van der Linden PJ., de Goeij AF, Dunselman GA et al. Expression of cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual cycle. Fertil. Steril., 1995, 63 (6). 1210-1216.
58. Murphy et al. Рецепторы макрофагов, ответственные за поглощение чужеродных белков, и окислительная модификация протеинов при эндометриозе. Fertility & Sterility 1998; 69:6. 1085.
59. Ota H., Igarashi S., Tanaka T. Expression of gamma delta T cells and adhesion molecules in endometriotic tissue in patients with endometriosis and adenomyosis. Am. J. Reprod. Immunol. 1996, 35 (5). 477-482.
60. Ota H., Igarashi S., Tanaka T. Effect of danazol on the immunocompetent cells in the eutopic endometrium in patients with endometriosis: a multicenter cooperative study. Fertil. Steril. 1996. 65 (3). 545-551.
61. Оta H., Tanaka T. Integrin adhesion molecules in the endometrial glandular epithelium in patients with endometriosis or adenomyosis. J. Obstet. Gynaecol. Res., 1997, 23 (5). 485-491.
62. Somigliana E., Vigano P., Gaffuri B. et al. Human endometrial stromal cells as a source of soluble intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 molecules. Hum. Reprod., 96, 11(6). 1190-1194.
63. Springer T.A., Andersson D.C., Rosenthal A.S., Rothlein R. Leycocytes adhesion molecules. 90.
64. Vigano P., Pardi R., Magri B., Busacca M., Di Blasio A.M., Vignali M. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on cultured human endometrial stromal cells and its role in the interaction with natural killers. Am. J. Reprod. Immunol. 1994, 32 (3). 139-145.
65. Witz C.A., Montoya-Rodrigues I.A., Miller D.M. et al. Mesothelium expression of integrins in vivo and in vitro. J.Soc. Gynecol. Investig. 1998, 5 (2). 87-93.