Резистентность к активированному протеину С и дефицит антитромбина III, протеина С или протеина S и риск развития тромбоэмболии у женщин, использующих оральные контрацептивы

U.H.Winkler

The European J of Contraception and Reproductive Healt Care 1998; 3: 65-74.

Введение

В недавнее время был проведен ряд исследований, изучающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, использующих оральные контрацептивы. Авторы пришли к заключению, что абсолютный риск крайне мал. Это, конечно, не отменяет необходимости тщательного обследования и подбора оральных контрацептивов во избежание роста относительного риска.

Тромбоэмболические осложнения оральной контрацепции являются результатом, с одной стороны, активации гормонами системы гемостаза, с другой стороны - наследственной предрасположенности к нарушениям этой системы. Отбор пациентов с высоким риском тромбоэмболии в первую очередь требует сбора семейного анамнеза (венозные тромбозы, особенно повторные, особенно в раннем возрасте) для выявления возможной наследственной предрасположенности. Этим пациентам необходимо провести ряд специальных лабораторных тестов для уточнения характера нарушений гемостаза.

Среди наследственных нарушений, связанных с предрасположенностью к тромбозам, недавно открыто нарушение функции протеина С - резистентность к активированному протеину С. Это нарушение встречается у трети всех пациентов с тромбозами. Дефицит протеина С как такового не существует. В большинстве случаев имеется мутация V фактора свертывания, следствием которой является невозможность активированного протеина С оказывать антикоагулянтный эффект на V фактор. Резистентность к активированному протеину С может определяться по недостаточному увеличению времени свертывания в ответ на добавление протеина С. Генетическая аномалия может быть выявлена с помощью генетических методов идентификации Лейденовской мутации гена, кодирующего V фактор. Высокая частота встречаемости этого расстройства гемостаза, в том числе у женщин, страдающих тромбозами на фоне приема гормональных контрацептивов, поднимает вопрос о необходимости его скининговой диагностики при подборе ОК, особенно при осложненном семейном анамнезе.

Клиническая ценность лабораторной диагностики

Ценность лабораторных тестов для прогнозирования клинических проявлений сильно зависит от количественной репрезентативности выборки. Диагностическая чувствительность и специфичность служат мерами вероятности того, что тест будет положительным у каждого с имеющейся патологией и отрицательным у всех здоровых людей.

Чувствительность (%) = число истинноположительных результатов/(число истинноположительных + ложноотрицательных)*100%

Специфичность (%) = число истинноотрицательных результатов/(истинно отрицательных + ложноположительных)*100%.

Известно, чо чувствительность и специфичность метода зависят от принятых нормативных критериев. Чувствительность повышается, если за эти критерии берутся нормы популяционные. Тогда любое отклонение будет зафиксировано, но это же приведет к росту ложноположительных результатов и снизит специфичность. И наоборот, высокоспецифичный метод, не дающий ложноположительных результатов, дает опасность упустить некоторые истинноположительные результаты.

Еще одной характеристикой диагностического метода является его прогностическая ценность, выражающая вероятность положительного результата в значениях от 0 до 1.

Положительная прогностическая ценность = истиннопозитивные/истинно+ложнопозитивные результаты

Отрицательная прогностическая ценность = истиннонегативные/истинно+ложнонегативные результаты.

Прогностическая ценность является мерой определения значимости положительного результата для пациента. Более высокая прогностическая ценность дает пациенту большую уверенность в том, что положительный результат действиельнто означает наличие заболевания. Этот параметр напрямую зависит от процента ложных результатов.

Тромбофилия

Британский комитет по гематологическим стандартам дает определение тромбофилии как врожденному или приобретенному дефекту гемостаза, приводящему к высокой степени предрасположенности к тромбозам.

В статье под названием "Диагностика и лечение тромбофилии", опубликованной в 1990, Комитет разделил нарушения свертывания, при которых реально существует повышенная тенденция к тромбозу, и нарушения, которые только вероятно связаны с тромбофилией (табл.1). Согласно этому разделению, наиболее частыми причнами тромбофилии является дефицит антитромбина III, протеинов С и S, а также резистентность к активированному протеину С, впервые открытая в 1993.

Дефицит антитромбина III, протеинов С и S может быть проявлением многих генетических отклонений, в от время как резистентность к активированному протеину С в основном вызвана Лейденовской мутацией V фактора. Т.о., частота встречаемости тромбофилии генетически детерминирована и варьирует в зависимости от популяции. Исследование донорской крови показывает, что ситуация в Германии сравнима с Нидерландами. Все впервые диагностированные случаи венозной эмболии в Нидерландах зафиксированы и проведено сравнительное исследование с группой здоровых лиц. Его результаты, а также некоторые данные проспективного исследования "случай-контроль", включающего более 2600 молодых женщин, непосредственно до начала использования оральных контрацептивов, включены в данный обзор.

Риск тромбозов у молодых женщин: влияние оральных контрацептивов

В Германии используют ОК около 6 млн женщин. Частота возникновения венозной тромбоэмболии на фоне использования ОК составляет 1,4/10000 женщин в год, что в 3-4 раза выше, чем у женщин, пользующихся негормональными методами контрацепции. Т.о. в Германии происходит около 840 случаев тромбозов в год на фоне приема ОК.

Антитромбин III, протеин С, протеин S

Определение нормативных значений для классификации нарушений, связанных с дефицитом антикоагулянтных факторов, проблематично из-за множественности вероятных генотипов. В частности, при дефиците антитромбина III тромбофилия может развиться при его снижении менее чем на 80% от нормального уровня (около 0,8 МЕ/мл), а при дефиците протеина С и его кофактора протеина S клинические проявления манифестируют при плазменной коцентрации ниже 0,6 МЕ/мл, что соответствует 60% нормального уровня. Другая трудность заключается в возможности определения уровня этих факторов или иммунологическими методами или с помощью функциональных проб. В целом для скрининга рекомендуется применение функциональных проб. Иммунологический метод не позволяет различить функционально значимые и незначимые изоформы, поэтому его использование может выявлять мутации, не приводящие к нарушению антикоагулянтной активности. В целом лабораторная диагностика рассматривается не как устанавливающая точный диагноз, а предполагающая его наличие и требущая подтвреждения дальнешим наблюдением и анализированием семейного анамнеза (тромбозы).

Данные о частоте встречаемости дефицита антикоагулянтов свертывания в популяции значительно варьируют. Встречаемость дефицита антитромбина III колеблется по этим данным от 02 до 0,05%, дефицита протеина С - 1,7% Эта информация подтверждает данные, полученные в западных странах, о том, что дефицит протеина С встречается чаще, чем протеина S и антитромбина III. По данным литературы, частота встречаемости дефицита протеина S и антитромбина III приблизительно одинакова. В целом в популяции ообнаруживается 0,5% пациентов с дефицитом антикоагулянтов, протекающим бессимптомно. В общей группе пациентов с тромбозами частота встречаемости этого дефицита в 10 раз выше (табл.2). В группе пациентов с тромбозами и семейным анамнезом встречаемость дефицита антикоагулянтов может составлять до 15%.

Можно заключить, что подгруппа молодых женщин, принимающих ОК, не отличается от общей популяции. Вероятность того, что женщины, предпасположенные к тромбофилии, будут выявлены до начала приема ОК, на основании развития тромбозов, очень мала. Гораздо чаще первый эпизод тромбоэмболии даже у предрасположенных пациентов случается позже 20 лет. В проспективном исследовании мы определили частоту встречаемости дефицита антикоагулянтов у 2600 молодых женщин до приема ОК, равную 0,4% (в популяции 0,5%). Среди 5 999 160 женщин, использующих ОК, не страдавших тромбозами, у 29 996 женщин обнаружен дефицит антикоагулянтов (табл. 3)

При врожденной предрасположенности к тромбофилии использование ОК приводит к резкому повышению риска тромбоза. Это справедливо в отношении дефицита антитромбина III, для которого зафиксировано 8-кратное повышение риска венозной тромбоэмболии на фоне использования ОК, в то время как при дефиците протеина С и протеина S достоверного повышения риска тромбозов на фоне приема ОК не показано. Однако абсолютный риск развития тромбозов у этих женщин повышен.

Т.о. целесообразно рассматривать любую патологию антикоагулянтного звена как факт тромбофилии, являющейся причиной 7,2% всех случаев венозных тромбозов. Т.о. из 840 случаев тромбозов в год среди пользователей ОК в Германии, 60 могут быть объяснены дефицитом антикоагулянтов (табл. 3).

Резистентность к активированному протеину С и Лейденовский фактор V

В 1993 Dahlback et al описали три семьи с предрасположенностью к тромбозам, сопровождающейся недостаточным удлинением общего времени свертывания (активированного протомбинового времени) при добавлении активированного протеина С. Коэффициент чувствительности АПВ к добавлению активированного протеина С считается мерой резистентности.

Коэффициент чувствительности к активированному протеину С = АПВ после добавления активированного протеина С/АПВ до добавления.

Нормой считается ускорение АПВ более чем в два раза при добавлении активированного протеина С (коэффициент чувствительности более 2,2). Резистентность к активированному протеину С диагностируется при коэффициенте чувствительности менее 2; коэффициент менее 1 свидетельствет о гомозиготном генотипе. Однако на величину коэффициента влияют многие факторы. Например, низкий уровень протеина S и повышенная концентрация фактора VIII может приводить к повышению резистентности к активированному протеину С. Оба изменения встречаются у пользователей ОК, т.о. неудивительно развитие резистентности к протеину С у некоторых женщин, использующих ОК. Однако как было отмечено ранее, клиническая ценность приобретенной резистетности к активированному протеину С неизвестна. Пока она не будет изучена, рекомендуется фиксировать все нарушения чувствительности к активированному протеину С и проводить дальнейшие клинические наблюдения после отмены ОК.

Резистентность к активированному протеину С является самым частым нарушением гемостаза в европейской популяции пациентов с тромбозами (табл.2). В общей группе пациентов с тромбозами в Швеции резистентность к активированному протеину С обнаруживается в 33%. Однако в 5% резистентность к активированному протеину С встречается в популяции людей с отсутствием симптомов. Скрининговое обследование 6 миллионов женщин, принимающих ОК, выявило 342235 случаев резистентности к активированному протеину С, из которых только у 235 развились тромбозы (табл.3).

По сравнению с резистентностью к активированному протеину С, мутация V фактора у женщин, использующих ОК, и не имеющих сипмтомов тромбозов, встречается реже (3,6%) (табл. 4). Т.о. 215 970 германских женщин, принимающих ОК, являются носительницами мутации V фактора, и при этом не имеют симптомов тромбозов (табл. 3).

Прием ОК повышает риск развития тромбоза у носителей Лейденовской мутации V фактора, так же как и в общей популяции принимающих ОК. Поскольку риск тромбозов, связанный с Лейденовской мутацией, повышен в 7 раз, риск при сочетании Лейденовской мутации и приема ОК, - в 28 раз выше, чем у женщин с отсутствием генетической предрасположенности и использующих другие методы контрацепции (табл. 4). Т.о., 193 из 840 случаев тромбозов на фоне приема ОК, происходящих в Германии за год, могут быть связаны с Лейденовской мутацией V фактора (табл.3).

Семейный анамнез

Ценность семейного анамнеза как диагностического критерия неоднозначна. Наличие родственника, страдавшего тромбозом, достаточно для "семейного анамнеза", хотя диагностическая специфичность этого факта чрезвычайно низка. Имеет значение возраст возникновения тромбоза, именно возраст и количество родственников с тромбозами имеют значение для установления факта "положительного семейного анамнеза".

Это предположение подтверждено данными Лейденовского Исследования тромбоза, показавшего относительный 2-3-х кратный риск возникновения тромбоза при положительном семейном анамнезе (табл. 4). Однако в этом исследовании были использованы нестандартные диагностические критерии: положительный семейный анамнез считался при наличии тромбоза у родителей или братьев/сестер, независимо от обстоятельств возникновения тромбоза. Тромбозы у более дальних родственников не рассматривались, хотя вероятность обнаружения тромбозов у родственников возрастает с возрастом исследуемых родственников. Встречаемость положительного семейного анамнеза у женщин, использующих ОК, составляет 32,5% (табл. 4). Это означает, что около 273 из 840 тромбозов, возникающих в Германии за год у женщин, использующих ОК, могут быть связаны с семейным анамнезом. Кроме того, это означает, что положительный семейный анамнез встречается у 869 878 пользователей ОК, т.е., у 14,5% из 6 млн.

Скрининг

Предварительное обследование позволяет выявить до трети людей, у которых в будущем разовьется тромбоз. Даже если предположить, что скрининг тромбофилии не предотвратит полное развитие тромбозов у пользователей ОК, однако все-таки это исследование необходимо для профилактики острых ситуаций. Более половины случаев венозной тромбоэмболии на фоне приема ОК сохранялись, несмотря на то, что люди с выявленной наследственной предрасположенностью были предупреждены и прекратили принимать ОК.

Невозможно также уточнить число развития тромбозов, которые могут развиться у женщин с предрасположенностью к тромбофилии, без связи с приемом ОК. Средний риск развития тромбозов в группе женщин, не принимающих ОК, находится в районе 0,4/10000 женщин, и наследственная тромбофилия играет важную роль и в этой группе. Т.о. однократный положительный результат исследования не является достаточным основанием для принятия решения об отказе от ОК. Чувствительность метода умеренная, прогностическая ценность недостаточна несмотря на высокую специфичность (табл. 3). Причина - в достаточно редкой абсолютной встречаемости изучаемой патологии.

Исследование семейного анамнеза в Лейденовском исследовании показывает более высокую чувствительность (32,5%), в то время как невыраженная специфичность в основном является результатом очень схематичной оценки встречаемости тромбозов у родственников. Briet et al указывали, что подозрение на наследственную предрасположенность к тромбозам должно возникать при указании на возникновение тромбозов у родственников в раннем возрасте (до 45 лет), при их спонтанном характере (в отсутствии провоцирующих факторов, таких как хирургическое вмешательство или иммобилизация) и, самое главное, - при четкой доказанности их факта. Такой подход к оценке анамнеза позволяет намного повысить специфичность метода, с незначительной потерей чувствительности.

Дефицит антикоагулянтов является причиной всего лишь 60 из 840 случаев тромбозов за год. Ложно-положительные результаты обнаружены только у 30 000 пользователей ОК. К 70 годам тромбозы развиваются у 80% предрасположенных лиц. Т.о. прогностическая ценность определения уровня антикоагулянтов достаточно высока. Однако только у 0,2% пользователей ОК, имеющих дефицит антикоагулянтов и не имеющих положительного семейного анамнеза и резистентности к активированному протеину С, развивается тромбоз.

Другая ситуация складывается со скринингом на резистентность к активированному протеину С. Из-за высокой частоты встречаемости в отсутствии клинической картины (5,7%) можно заключить, что положительный результат исследования выявит 342000 женщин из принимающих ОК и не имеющих симптомов тромбофилии (5 999 160 чел Установлено, что не все случаи резистентности к активированному протеину С могут объясняться Лейденовской мутацией V фактора. Из 840 случаев тромбозов у пользователей ОК за год, у 193 женщин обнаруживается Лейденовская мутация, а резистентность к активированному протеину С - у 235.

На сегодняшний день нет согласованного мнения, развивается ли тромбофилия в случаях резистентности к активированному протеину С, не вызванной Лейденовской мутацией. Могут быть и другие генетические дефекты, аномалии различных факторов свертывания, нарушающие действие протеина С на АПВ. Т.о., определение резистентности к протеину С обладает самой высокой чувствительностью, и должно быть включено в скрининговую программу. при всех случаях Лейденовской мутации резистентность к активированному протеину С наблюдается. В 10 раз более дорогая процедура определения Лейденовской мутации может быть показана при пограничных значениях теста на резистентность к активированному протеину С (2-2,2) и для подтверждения гомозиготного генотипа. При гомозиготном состоянии Лейденовской мутации (встречается в 1-2 случаях на 10000 человек) Rosendaal et al отмечают десятикратный риск развития тромбозов по сравнению с гетерозиготным.

Проблема резистентности к активированному протеину С лейденовской мутации является низкая пенетрантность этих генотипов, проявляющаяся в виде тромбозов. Частота встречаемости этих генетический аномалий в общей популяции (около 5%) показывает, что из 1000 носительниц мутации только одна будет страдать от тромбозов на фоне приема ОК. Большинство тромбозов случаются в позднем возрасте и в связи с опеперативным вмещательством, тяжелым заболеванием и иммобилизацией. Около 70% бессимптомных носителей Лдейденовской мутации могут никогда не страдать тромбозами. Риск развития тромбоза в течение жизни при наличии врожденной резистентности к активированнрому пртеину С сравнительно ниже, чем при наследственном дефиците антикоагулянтов. Следствием этого является меньшая прогностическая ценность определения резистентности к активированнному протеину С для клиники.

Сравнение общего скрининга и направленного обследования лиц с положительным семейным анамнезом

Ценность использования рассмотренных исследований как скринингового метода определяется не только способностью предотвратить развитие тромбозов у пользователей ОК. Ограничение использования ОК, самого приемлемого метода контрацепции, само по себе является риском. Широко известны контрацептивные и неконтрацептивные преимущества использования ОК, доказано их влияение на снижение смертности. Однако целью настоящего исследования не являлось сравнение опасности рака яичников и легочной эмболии. Реальные меры предосторожности заключаются в предоставлении пациентам достаточного количества информации относительно идивидуального риска и преимущества приема ОК.

Для возможности индивидуального консультирования имеет значение прогностическая ценность используемого метода диагностики, т.е. насколько полученный результат позволяет принять решение. Для большинства лабораторных тестов положительная прогностическая ценность недостаточна. Без исследования семейного анамнеза перечисленные исследования поволяют предсказать развитие 1-2 случаев осложнений ОК на 1000. После получения информации женщина должна сама решить, будет ли она использовать ОК , несмотря на предсказанную вероятность осложнений.

Радикального улучшения прогноза можно добиться повышением точности исследования гемостаза. Из-за нарушения условий забора крови, транспортировки образца и неправильного выбора метода исследования теряется активность антикоагулянтов. Кроме того, само по себе использование ОК приводит к снижению активности протеина S на 10-15%. Т.о., исследование системы гемостаза с целью определения наслдественной тромбофилии на фоне приема ОК или на фоне беременности неинформативно.

Реального повышения специфичности можно достичь предварительным отбором группы с положительным семейным анамнезом. При применении лабораторных исследований только при положительном семейном анамнезе результаты лабораторной диагностики будут отрицательны в 85%, и прогностическая ценность положительных результатов резко повысится. Возможна и дальейшая селекция - сравнительная оценка обстоятельств развития тромбозов. Если в отобранной группе будет задокументирован дефицит антикоагулянтов или резистентность к активированному протеину С, т.е. - наличие уже двух факторов риска тромбозов, уже можно будет принимать негативное решение относительно приема ОК без дополнительных генетических исследований.

Число тромбозов на фоне приема ОК, благодаря указанному скринингу, снижается с 32,5% (максимум, ассоциированный с резистентностью к активированному протеину С и дефицитом антикоагулянтов), до 21,2%, поскольку положительный семейный анамнез встречается у двух третей пациентов с резистентностью к активированному протеину С или дефицитом антикоагулянтов (табл. 2). Однако при такой потере чувствительности резко возрастает положительная прогностическая ценность скрининга, т.е. увеличивается информативность оснований для принятия решения.

Желание многих пациенток, принимающих ОК, пройти тест на приемлемость гормональной контарецпции, невозможно выполнить, более половины женщин использующих ОК и в дальнейшем будущих страдать от тромбозов, не будут выявлены этой скрининговой программой. Даже дополнительная диагностика предпасположенности к тромбофилии, указанная в табл. 2, не изменит ситуацию. С учетом очень низкого риска тромбоза в целом у пользователей ОК, прогностическая ценность каждого из тестов (определение резистентности к активированному проетину С, Лейденовская мутация, дефицит антикоагулянтов) будет недостаточна. Последствием всеобщего скрининга будет большое количество испуганных женщин, которые отменят ОК не имея прерасположенности к тромбозам. Также всеобщмй скрининг приведет к обнаружению большого числа фактов, недостаточных для принятия четкого решения относительно возможности использования ОК.

Т.о. всем пациенткамм, имеющим, как минимум, одного родственника с тромбозом, развившимся ранее 45 дет, необходимо до подбора ОК проводить обследование. Только в этой группе показан анализ гемостаза для выявления дефицита антикоагулянтов или резистентности к активированному протеину С. Определение мутации V фактора показано только при вывлении пограничных значений активированного протеина С.

Табл.1

Наследственные расстройства системы гемостаза , ассоциированные с повышением риска развития тромбоза

Табл. 2

Частота встречаемости дефицита антикоагулянтов и резистентности к активированному протеину С в популяции без симптомов тромбофилии, у пацентов с тромбозами и у пациентов с тромбозами и положительным семейным анамнезом

Табл.3

Оценка результатов всеобщего скининга всех пользователй ОК в Германии на наличие следующих предрасполагающих к тромбозам факторов: резистентность к активрованному протеину С и Лейденовской мутации, дефицита антикоагулянтов, положительного семейного анамнеза

Табл. 4

Встречаемость мутации V фактора и полжительный семейный анамнез у полььзователей ОК в Лейденовском Исследовании Тромбофилии

ОК и венозный тромбоз - окончание споров?

S.O.Scouby

The Eur J of Contraception and Reproductive Health Care, 1998; 3: 59-64

Состояние на 1995г

С начала использования ОК в 60-х годах клиницистов периодически информируют о возможном повышении риска сердечно-сосудистой патологии на фоне их приема. В 1969 на основании исследований, подтвердивших дозозависимость риска развития венозной тромбоэмболии, Комитетом по Безопасность лекарств Великобритании запрещен выпуск ОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. Был принят принцип назначения минимальной возможной дозы гормонов. Важность других факторов риска, в частности, курения, оценивалась по данным смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт и инфаркт миокарда. Т.н. прогестины третьего поколения: дезогестрел, гестоден и норгестимат предложены в конце 70-х годов как попытка уменьшить содержание гормонов в ОК. Фармацевтические компании затратили огромные средства для продвижения таких препаратов, в том числе на спонсирование исследований риска развития сердечно-сосудистых осложнений. И тем не менее, в 1995 г Комитет по Безопасности лекарств счел необходимым предупредить врачей и фармацевтов об ограничении использования ОК третьего поколения, поскольку Исследование ВОЗ по сердечно-сосудистой патологии и гормональной контрацепции выявило неожиданно высокий риск развития тромбозов глубоких вен у пользователей ОК, содержащих гестоден или дезогестрел по сравнению с контрацептивами второго поколения. Эти данные подтверждаются и результатами других исследований: Межнационального Исследования по Оральной Контрацепции и Здоровью Молодых Женщин; Базы Данных Общей Врачебной Практики Великобритании.

Эпидемиология

Обобщены данные трех исследований "случай-контроль" ОК третьего поколения (95-96 гг). Отмечается статистически достоверно повышенный риск развития тромбозов глубоких вен у пользователей ОК третьего поколения по сравнению с ОК второго поколения.

По данным многоцентрового межнационального иследования ВОЗ, использование ОК ассоциировано с 3-4-кратным повышением риска развития венозных тромбозов. Риск развития тромбозов глубоких вен был значительно выше, чем легочной тромбоэмболии. Риск развития тромбозов на фоне использования гестагенов третьего поколения был в 2,6 (2,2 для дезогестрела и 3,0 для гестодена) выше, чем на фоне ОК второго поколения, содержащих левоноргестрел.

В межнациональном многоцентровом исследовании "случай-контроль", проводившемся в Германии и в Великобритании, риск развития венозных тромбозов у пользователй ОК был в 4,0 раза выше, чем в популяции, у пользователей ОК третьего поколения - в 4,8 раза выше, чем в популяции и в 1,5 выше, чем у пользователей ОК второго поколения.

По данным, полученным из Базы Данных Общей Врачебной Практики Великобритании, относительный риск развития сердечно-сосудистой патологии на фоне приема гестодена и дезогестрела по сравнению с левоноргестрелом составил 1,9 и 1,8, соответственно.

В Исследовании Лейденовской Тромбофилии также был зафиксирован больший риск развития венозного тромбоза у пользователей ОК третьего поколения (дезогестрел) - 8,7 по сравнению с женщинами, не использующими ОК. У пользователей ОК, содержащих дезогестрел, сравнительный риск развития тромбозов в 2,5 раза выгше, чем у пользователей других ОК. Частота встречаемости венозного тромбоза не коррелировала с положительным семейным анамнезом, но была достоверно выше у женщин, никогда не имевших беременностей, а также у носительниц Лейденовской мутации V фактора.

Возможные ошибки исследований могут быть связаны с трудностью диагностики тромбоза глубоких вен. Если не производится ультразвукового исследования сосудов или флебографии, вероятность ложноположительной диагностики достигает 50%.

Погрешность исследования может быть обусловлена включением в исследование преимущественно людей с предполагаемым высоким риском (т.е. госпитализация пользователей ОК третьего поколения, в данном случае). Вторая возможная погрешность возникает, если врачи рассматривают ОК третьего поколения как более безопасные, и т.о. чаще прописывают их пациентам с большим предполагаемым риском или женщинам, имевшим осложнения ОК ранее, или начинающим пользователям ОК. Предполагается, что у женщин, начинающих использовать ОК в первый раз, риск развития венозного тромбоза выше, чем у тех, кто принимал их длительное время без развития тромбоэмболических осложнений.

Для клиницистов имеют значение не только относительные величины, но и абсолютные. Тромбоз глубоких вен - редкое событие, частота встречаемости за год - 1-2/10000 женщин, не использующих ОК. Среди пользователей ОК - 6-7/10000, среди беременных - те же цифры. Только 1-2% тромбозов глубоких вен у пользователей ОК приводят к летальному исходу, в то время как смертность от ишемического инсульта и инфаркта миокарда составляет 40-50%.

Гипотезы механизма действия

В состав венозного (белого) тромба входит большое количество фибрина и небольшое - тромбоцитов, в артериальном (красном) тромбе соотношение компонентов обратное. Эта разница в строении позволяет обсуждать преобладание нарушений гемостаза или воспалительных и атеросклеротических изменений сосудов под влиянием ОК. Состояние системы гемостаза (взаимоотношение свертывающей и фибринолитической систем) определяет количество фибрина. Любые отклонения в равновесии между этими компонентами гемостаза проявляется клинически в виде склонности к тромбозам или кровотечениям. Сегодня доступны для изучения молекулярные маркеры, отражающие активацию процессов коагуляции или фибринолиза. Определяя состояние системы свертывания, изучают уровень протромбина, тромбина и фраментов протромбина 1+2.

Были проведены исследования, сравнивающие эффект ОК второго и третьего поколения на систему гемостаза с использованием перечисленных параметров. Общий вывод этих исследований заключается в отсутствии разницы за исключением влияния на уровень фактора VIIc. Однако по исследованиям в популяции, нарушения уровня фактора VIIc связаны с изолированно повышенным риском артериальных, а не венозных тромбозов. Кроме того, наблюдается четкая зависимость между количеством жира в диете, концентрацией триглицеридов и фактора VIIc. Т.о., изменения уровня фактора VIIc не признаются значимыми в патогенезе венозного тромбоза, развивающегося на фоне приема ОК.

Еще одним возможным механизмом влияния ОК на систему гемостаза является индукция резистентности к активированному протеину С. Активированный тромбомодулином протеин С и его кофактор протеин S инактивируют плазменные факторы свертывания VIII и V. Поэтому добавление активированного протеина С к плазме in vivo удлиняет время кровотечения. У некоторых людей такого удлинения не происходит, что расценивается как резистентность к активированному протеину С. Такая резистентность приводит к повышенному образованию тромбина и повышает риск развития тромбоза. В исследовании, проведенном в начале 1997 г, было показано, что женщины, использующие монофазные ОК третьего поколения, проявляли меньшую чувствительность к активированному протеину С по сравнению с пользователями ОК второго поколения. Однако в этом исследовании не было выяснено, не является ли повышенная резистентность на фоне приема ОК следствием повышением активности факторов свертывания, имеющей значение в патогенезе развития тромбозов глубоких вен. Кроме того, имеются методологические погрешности в этом исследовании: например, забор образцов крови производился без учета фазы цикла, несмотря на известную зависимость уровня резистентности к активированному протеину С от этого параметра. А также исследование резистентности проводилось не с помощью общепринятого теста АЧТВ, а с помощью специального метода иследования эндогенного тромботического потенциала, не воспроизводимого в других центрах.

Предыдущие эпидемиологические данные

Глубокий анализ эпидемиологических исследований не позволяет прийти к однозначному заключению о существовании причинной зависимости между приемом ОК третьего поколения и развитием глубоких тромбозов. Первоначальные различия в оцененном сравнительном риске развития тромбозов на фоне приема ОК третьего и второго поколения нивелируются при учете дополнительных данных, таких как возраст, длительность использования ОК, индекс массы тела, акушерский анамнез.

Интересно, что в большинстве предыдущих эпидемиологических исследований показан в целом меньший уровень смертности от тромботических осложнений среди пользователй ОК третьего поколения по сравнению с ОК второго поколения. Статистическая достоверность связи приема ОК третьего поколения с развитием инфаркта миокарда и инсульта нарушается из-за недостаточной количественной репрезентативности выборки. Наоборот, достоверность изучения связи прием ОК с разитием глубоких тромбозов может повыситься за счет уменьшения дигностической погрешности (уменьшение числа ложноположительных диагнозов тромбозов).

Заключение

Современная точка зрения на ОК заключается в том, что они причиняют минимальный риск здоровью за счет возможности развития сердечно-сосудистых нарушений, и оказывают защитное действие в отношении развития рака яичников, эндометрия и воспалительных заболеваний тазовых органов. Положительное действие оказывают ОК при таких гинекологических расстройствах, как альгодисменорея и дисфункциональные маточные кровотечения. Широкое использование и неконтрацептивные положительные эффекты не означают возможности неограниченного применения и отсутствия осложнений. Самые частые жалобы пользователей ОК: прорывные кровотечения, аменорея, нарушения веса и состояния кожи (акне). КОК с гестагенами последнего поколения уменьшают вероятность развития этих жалоб за счет более селективного действия на эндометрий и яичники. Адекватное консультирование женщин при выборе ОК должно помочь им различать реальную степень безопасности применения ОК и косметические эффекты препаратов.

Хотя данные, накопленные к 1995 г, продемонстрировали связь приема ОК с развитием глубоких тромбозов, не были произведены оценка погрешности и учет дополнительных уточняющих факторов (возраст и т.п.). Более современные и глубокие исследования показывают меньшую разницу или полное ее отсутствие в вероятности развития тромбозов глубоких вен на фоне приема ОК второго и третьего поколения. Оральные контрацетивы не оказывают одинакового действия на всех, необходимо учитывать наследственную предрасположенность и факторы окружающй среды. Т.о. необходимо перейти от обсуждения данных эпидемиологических исследований к клинически контролируемому применению ОК у всех желающих их использовать женщин.

Перевод Малярской М.М.