Эндокринология

Синдром инсулинорезистентности: подходы к терапии

M.C.Granberry, V.A.Fonseca

Southern Medical Journal, Jan 1999, Vol. 92, No1, pp 2-14.

Инсулинорезистентность определяется как нарушенный метаболический ответ на экзогенный или эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность приводит к повышенному уровню инсулина в плазме крови по сравнению с необходимым для имеющегося уровня глюкозы. Концепция инсулинорезистентности применима к другим биологическим эффектам инсулина, включая его влияние на обмен липидов и белков, функцию эндотелия сосудов, экспрессию генов. Способность инсулина стимулировать усвоение глюкозы различна у разных людей. Очень важно, что у человека может присутствовать нормальная чувствительность к одному и более эффектам инсулина, и одновременно - устойчивость к остальным влияниям.

Синдром инсулинорезистентности, иногда называемый “синдром Х”, - это сочетание резистентности к инсулин-зависимому захвату глюкозы, ожирения, дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, СД 2 типа.

Частота встречаемости

Это часто встречающееся расстройство, выявляется у более чем 50% пациентов с гипертензией, которым определяют уровень резистентности к инсулину. Чаще встречается у пожилых (в нашем исследовании 25% 75-летних мужчин имели этот синдром), но может начинаться и в раннем детстве. Инсулинорезистентность часто остается нераспознанной вплоть до развития метаболических расстройств. Люди с гипертензией, ожирением, дислипидемией или нарушенной толерантностью к глюкозе обладают повышенным риском развития инсулинорезистентности.

Механизм развития

Полностью механизм еще не известен. Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин), рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов), на уровне транспорта глюкозы (снижение количество молекул GLUT4) и пострецепторном (нарушения передачи сигнала и фосфорилирования).

Аномалии молекулы инсулина редки и не имеют клинического значения. Плотность инсулиновых рецепторов может быть снижена у пациентов с инсулинорезистентностью из-за отрицательной обратной связи за счет гиперинсулинемии. Чаще у пациентов с инсулинорезистентностью наблюдается умеренное снижение количества инсулиновых рецепторов, и степень отрицательной обратной связи не может быть критерием степени инсулинорезистентности. Сейчас считается, что основной причиной инсулинорезистетности являются пострецепторные нарушения передачи сигнала инсулина, некоторые из которых перечислены в таблице 1.

Метаболические нарушения, могущие приводить к нарушениям передачи сигнала инсулина:

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется в печени, мышцах и клетках жировой ткани. Скелетные мышцы метаболизируют приблизительно 80% глюкозы, являясь важным источником инсулинорезистентности. Захват глюкозы в клетки происходит через специальный транспортный белок GLUT4. Активация рецептора к инсулину запускает серию реакций фосфорилирования, в конечном итоге приводящих к транслокации GLUT4 из цитозоля в клеточную мембрану, т.о. позволяя глюкозе войти в клетку. Резистентность к инсулину вызывается снижением уровня транслокации GLUT4 и проявляется снижением захвата и использования глюкозы клетками.

Кроме облегчения захвата глюкозы в периферических тканях, гиперинсулинемия подавляет продукцию глюкозы печенью. При развитии у пациентов с инсулинорезистентностью СД 2 типа эта продукция возобновляется.

Ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью. Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превышении индивидом идеального веса на 35-40%. Жировая ткань передней брюшной стенки обладает более высокой метаболической активностью, чем ниже расположенная. Отмечено, что повышенное высвобождение жирных кислот в портальный кровоток из клеток абдоминальной жировой ткани приводит к развитию инсулинорезистентности и к продукции триглицеридов печенью. Кроме ожирение по верхнему типу, инсулинорезистентность может быть следствием снижения физической активности, старения, курения, введения лекарств (см. Табл.1).

Характеристика пациентов

Инсулинорезистентность можно подозревать у пациентов с абдоминальным ожирением, семейным анамнезом СД 2 типа, гестационным СД, гипертензией и дислипидемией, у женщин с СПКЯ (табл. 2).

Поскольку ожирение является маркером инсулинорезистентности, важно оценивать характер распределения жировой клетчатки. Она может быть в основном расположена в нижней половине туловища (гинекоидный тип) или в передней брюшной стенке (андроидный тип). Избыточное накопление жира в верхней части туловища более значимый прогностический фактор инсулинорезистентности, СД и нарушенной толерантности к глюкозе, чем ожирение по нижнему типу. Количество абдоминальной жировой ткани может быть оценено следующими методами: ИМТ и отношение объема талии к объему бедер. ИМТ более 27 и отношение ОЖ/ОБ более 1,0 для мужчин и 0,8 для женщин - показатели абдоминального ожирения и инсулинорезистентности.

Другим клиническим маркером инсулинорезистентности является acanthosis nigricans (АН). Это шершавые, морщинистые гиперпигментированные участки кожи, часто - на локтях, в подмышечных впадинах, под молочными железами. Инсулинорезистентность обнаруживается у 90% пациентов с АН.

Стандартной методикой определения инсулинорезистентности является гиперинсулинемическая эугликемическая нагрузка. Уровень инсулина в плазме натощак коррелирует с этим методом и тоже позволяет диагностировать инсулинорезистентность - при значениях инсулина в плазме натощак более 15 мкМЕ/мл.

Осложнения, сочетающиеся с синдромом инсулинорезистентности

Сердечнососудистая патология

На сегодняшний день не существует единого механизма, объясняющего, каким образом инсулинорезистентность вызывает атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы. (Табл. 3). Инсулин может оказывать прямое влияние на атерогенез, вызванное его способностью стимулировать синтез липидов в стенке артерий и пролиферацию гладкомышечных элементов артериальной стенки. С другой стороны, атеросклероз может быть следствием сопутствующих метаболических нарушений, таких как гипертензия, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия.

Нарушенная функция эндотелия сосудов играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Эндотелий играет главную роль в поддержании тонуса сосудов за счет секреции медиаторов вазоконстрикции и вазодилатации. В норме инсулин вызывает релаксацию гладкомышечной стенки сосудов за счет высвобождения оксида азота (2). Однако способность инсулина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию значительно нарушается у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью. Неспособность коронарных артерий расширяться в ответ на нормальные стимулы может быть первым шагом формирования нарушений микроциркуляции - микроангиопатий, наблюдающихся у большинства пациентов с СД.

Инсулинорезистентность может приводить к атеросклерозу путем нарушения процесса фибринолиза. Ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1) - первичный ингибитор эндогенного фибринолиза, и его уровень повышен у пациентов с диабетом и с ожирением без диабета. И инсулин и проинсулин стимулируют синтез ИАП-1. Другие прокоагулянтные факторы, фибриноген, фактор фон Виллебрандта, фактор Х, - также повышены у пациентов с инсулинорезистентностью.

Нарушенная толерантность к глюкозе и СД 2 типа

Инсулинорезистентность предшествует клиническому проявлению СД 2 типа. Бета-клетки поджелудочной железы отвечают на снижение уровня глюкозы в крови путем повышенной секреции инсулина, что приводит к развитию относительной гиперинсулинемии. У пациентов может сохраняться эугликемия при гиперинсулинемии столько времени, сколько бета-клетки окажутся способны поддерживать достаточно высокий уровень инсулина плазмы для преодоления инсулинорезистентности. В конце концов бета-клетки теряют эту способность, и уровень глюкозы поднимается. Инсулинорезистентность печени становится ключевым фактором, отвечающим за гипергликемию натощак при СД 2 типа. Нормальный ответ печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. У пациентов с инсулинорезистентностью этот ответ теряется, печень продолжает избыточную продукцию глюкозы, приводящую к гипергликемии натощак.

Потеря бета-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от инсулинорезистентности с гиперинсулинемией к нарушенной толерантности к глюкозе, а затем к клиническому СД и гипергликемии. Диагноз СД можно поставить, когда уровень сахара крови достигает критериев, установленных Американской Ассоциацией СД. К сожалению, к времени постановки диагноза у почти четверти пациентов уже развиваются поздние осложнения.

Гипертензия

Концентрации инсулина натощак и сразу после приема пищи выше у пациентов как с леченной, так и с нелеченной гипертензией. Предполагается наличие следующих механизмов, объясняющих развитие гипертензии на фоне инсулинорезистентности.

Опыт показывает, что и активация вазоконстрикции и ослабление вазодилатации может повышать сосудистое сопротивление. Инсулин стимулирует симпатическую нервную систему, приводя к повышению концентрации норадреналина в плазме. Пациенты с инсулинорезистентностью обладают повышенным ответом на ангиотензин. Инсулинорезистентность может также нарушать нормальные механизмы вазодилатации. В норме введение инсулина приводит к релаксации мышечной стенки сосудов. Эта вазодилатация опосредуется продукцией/высвобождением оксида азота из эндотелия. У пациентов с инсулинорезистентностью нарушена функция эндотелия, что приводит к 40-50% снижению вазодилатации, индуцированной оксидом азота.

Другая гипотеза предполагает, что инсулинорезистентность вызывает задержку жидкости и натрия почками, приводя к гиперволемии. Ранние исследования на здоровых субъектах показали, что введение инсулина приводило к 50% снижению экскреции натрия с мочой. У пациентов с инсулинорезистентностью почки могут сохранять чувствительность к инсулину, в то время как периферические ткани резстентны. Это подтверждается у пациентов с гипертензией, у которых инсулин-зависимый захват глюкозы снижен, а инсулин-зависимая задержка натрия сохранена по сравнению с контрольной группой (нормотензия).

Дислипидемия

Характерный липидный спектр, сочетающийся с инсулинорезистентностью, заключается в повышенном уровне триглицеридов, сниженном - ЛПВП, нормальном или слегка повышенном - ЛПНП. Однако электрофорез ЛПНП выявляет повышение малых, плотных молекул ЛПНП (т.н. паттерн В), и это расценивается как “атерогенная дислипидемия”. Инсулинорезистентность нарушает нормальное подвление выброса свободных жирных кислот из жировой ткани после еды. Повышенный уровень свободных жирных кислот, выделенных из абдоминальной жировой ткани и печени в портальный кровоток, создает субстрат для повышенного синтеза триглицеридов, важный шаг в продукции ЛПОНП. Гиперинсулинемия снижает активность липопротеин-липазы, важного фермента для метаболизма ЛПОНП. Т.о. гиперинсулинемия повышает продукцию и нарушает окисление ЛПОНП, приводя к повышенному уровню триглицеридов в плазме. ЛПВП синтезируются в печени, а также образуются из продуктов окисления ЛПОНП и в кишечнике - из липидов пищи. Снижение окисления ЛПОНП также снижает уровень ЛПВП плазмы.

У пациентов с инсулинорезистентностью концентрация ЛПНП нормальна или несколько повышена, однако могут существовать качественные изменения спектра ЛПНП. Частицы ЛПНП не гомогенны по размерам и плотности, и между этими параметрами существует обратная зависимость. Когда частица накапливает триглицериды, размеры увеличиваются, плотность снижается. В зависимости от преобладающего диаметра частиц ЛПНП можно выделить две группы пациентов: с паттерном А - преобладание крупных частиц (максимальный диаметр более 25,5 нм), и с паттерном В - преобладание мелких плотных частиц, максимальный диаметр менее 25,5 нм. При некомпенсированном СД преобладает паттерн В, при адекватной инсулинотерапии и эугликемии восстанавливается размер частиц до нормальных, как у здоровых людей. Диаметр частиц ЛПНП связан с риском инфаркта миокарда - у пациентов с паттерном В повышен риск стенокардии.

Другие качественные изменения спектра ЛПНП при инулинорезистентности и СД 2 типа могут включать повышенное окисление частиц ЛПНП. Гликированные аполипопротеины более подвержены окислению, т.о. повышая атерогенность усилением захвата частиц в атерому. Окисленные ЛПНП нарушают сосудистую функцию, ингибируя нормальную вазодилатацию и повышая пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

СПКЯ

Синдром поликистозных яичников - это уникальная форма инсулинорезистентности, приводящая к хронической ановуляции, гиперандрогении и поликистозу яичников. Он поражает 5-10% женщин в пременопаузе. Инсулинорезистентность при СПКЯ может не сочетаться с центральным ожирением. Стратегия, направленная на снижение инсулинорезистентности, может вызывать индукцию овуляции, для лечения могут использоваться и троглитазон и метформин.

Лечение

Для повышения чувствительности к инсулину существует несколько вариантов лечения.

Физическая активность, диета и снижение веса

Гипокалорийная диета снижает инсулинорезистентность за несколько дней, даже до того как произойдет потеря массы тела. Снижение веса еще больше повышает чувствительность к инсулину. У пациентов с СД Американская Ассоциация СД предлагает диету и физическую активность как первый этап лечения. Умеренное снижение массы тела (5-10 кг) часто улучшает контроль над уровнем глюкозы, 80-90% калорий распределяются между жирами и углеводами, 10-20% - белки. Менее 10% этих калорий должны принадлежать насыщенным жирам и более 10% - полиненасыщенны т.о. 60-70% калорий должно получаться из мононенасыщенных жиров и углеводов. Распределение калорий между жирами и углеводами может быть индивидуально, основано на оценке питания и целях лечения. Для пациентов с нормальными концентрациями сывороточных липидов и разумным весом рекомендуется менее 30% калорий получать из жиров, и менее 10% - из насыщенных жиров. Если требуется снижение массы тела, ограничение жиров - эффективный метод.

Исключая имеющиеся противопоказания, регулярная физическая активность является важным компонентом лечебной программы для пациентов с инсулинорезистентностью. Аэробные упражнения (погулки, плавание, велотренажер 3-4 раза в неделю по 20-30 мнут) могут расходовать по 100-200 килокалорий и снижать инсулинорезистентность. Недавние исследования пациентов с инсулинорезистентностью и без СД выявили, что повышенная физическая активность может улучшать общую чувствительность организма к инсулину на 40%. Наибольшее увеличение чувствительности к нсулину наблюдается в первые 48 часов после 45-минутного упражнения и выражается в двукратном увеличении инсулин-стимулированного снтеза гликогена. Другое исследование подвтердило повышение количество и функциональной активности GLU4T после тренировки. Это может частично объяснить быстрый эффект сенситизации к инсулину.

Потеря веса повышает чувствительность к инсулину и снижает кровяное давление у пациентов с и без ожирения. У пациентов с ожирением без СД уровень захвата глюкозы может повышаться в 2 раза после потери 16% массы тела. Снижение массы тела у детей с ожирением также значительно снижает инсулинорезистентность. Дополнительным преимуществом снижения массы тела и ограничения калорийности может быть повышение фибринолитической активности со снижением активности ИАП-1.

Потеря массы тела может также стимулировать чувствительность к инсулину путем снижения продукции ТНФ-альфа в адипоцитах. Kern et al обнаружили значительное повышение в жировой ткани уровня мРНК ТНФ-альфа, сочетающееся с ожирением, у пациентов без СД.

Метформин

Метформин принадлежит к лекарственным препаратам класса бигуанидов, повышает печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, не влияя на его секрецию. Он неэффективен в отсутствие инсулина. Первичный эффект снижения уровня глюкозы вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенез) и частично - усилением периферического захвата глюкозы. Кроме того, метформин снижает чувство аппетита и АД, вызывает снижение массы тела и окзывает благоприятный эффект на спектр липидов плазмы и уровень ИАП-1.

Эффективность метформина показана в двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, включавшем более 900 пациентов с СД 2 типа, не компенсированным диетотерапией, и умеренным ожирением. Пациенты принимали метформин или его в комбинации с сульфонилмочевиной, при этом контроль эугликемии значительно улучшился. Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,6% до 7,1% после 29 недель терапии. Метформин также снижал уровень общего холестерина плазмы, триглицеридов и ЛПНП.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 451 пациента с некомпенсированным СД 2 типа метформин улучшал контроль эугликемии с дозозависимой закономерностью. После 14 недель терапии метформином в дозе 500 и 2000 мг в сутки уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,9% и 2,0%, соответственно. Побочные эффекты, в первую очередь гастроинтестинальные, развились у 6% пациентов.

Высокая частота гастроинтестинальных побочных эффектов (диарея, тошнота, анорексия) и металлический привкус ограничивает приемлемость терапии метформином. Эти симптомы часто уменьшаются со снижением дозы. Метформин также может нарушать всасывание витамина В12 и фолиевой кислоты, нередко приводя к клиническим проявлениям. Более опасен риск развития лактоацидоза - частота 0,03 на тысячу человек-лет. В рекомендациях произодителя указано, что метформин не должен использоваться у пациентов с нарушениями функции почек или печени - в этом случае риск развития лактоацидоза крайне мал. К сожалению, с учетом этих рекомендаций комплаентность препарата ухудшается. Недавнее обследование пациентов, подвергшихся лечению метформином, в Англии, показало, что у половины из них были ограничения или противопоказания к его приему.

Троглитазон

Троглитазон - это первый препарат из нового класса тиазолидинэдионов, разрешенный к использованию в США. Троглитазон это оральный антигипергликемический препарат, повышающий транспорт глюкозы возможно за счет активации пероксизон пролифератор-активированного рецептора-гамма (ППАР-гамма). За счет активации этого рецептора троглитазон увеличивает экспрессию GLUT4, приводя к усилению инсулин-индуцированного захвата глюкозы. Кроме того, троглитазон может облегчать инсулин-зависимое ингибирование печеночного выброса глюкозы, возможно за счет ослабления глюконеогенеза и/или активирования гликолиза. Троглитазон снижает уровень жирных кислот в плазме.

Значительный фармакологический эффект может не наступать в течение 2-3 недель после начала терапии троглитазоном, и максимальный эффект может задержаться еще на 2-3 недели. Снижение уровня гликированного гемоглобина происходит на 1-2%. У некоторых пациентов может снизиться потребность в инсулине, а у некоторых - полностью исчезнуть.

Эффективность троглитазона показана в нескольких контролируемых исследованиях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с СД 2 типа, не компенсированным несмотря на ежедневную терапию более 30 ед. инсулина, были рандомизированны на группы, принимающие 200, 600 мг в сутки троглитазона или плацебо в течение 26 недель. Средний уровень гликированного гемоглобина снизился на 0,8% и 1,4%, соответственно на фоне 200 и 600 мг троглитазона в сутки, несмотря на снижение количество вводимого инсулина на 29%. У некоторых пациентов с СД 2 типа даже введение высоких доз инсулина не позволяет контролировать эугликемию, таким пациентам целесообразно добавление троглитазона для усиления эффекта экзогенного инсулина.

Применение троглитазона в качестве монотерапии при СД 2 типа изучалось Maggs et al. В его рандомизированном двойном слепом пацебо-контролируемом исследовании троглитазон (400 и 600мг в сутки) снижал уровень глюкозы в плазме натощак и после еды. Концентрации инсулина плазмы и С-пептида снижались в течение терапии троглитазоном, указывая на снижение секреции эндогенного инсулина. Уровни триглицеридов натощак и после еды снижались одновременно с уровнем свободных жирных кислот. В крупном исследовании монотерапия троглитазоном (суточная доза 600мг) приводила к снижению уровня глюкозы и гликированного гемоглобина натощак только у тех пациентов, которые раньше проходили диетотерапию. У пациентов, ранее получавших терапию сульфонилмочевиной, уровень глюкозы сыворотки повышался после отмены терапии. В клинической практике нежелательно прекращать терапию сульфонилмочевиной и переходить на троглитазон.

Уровень триглицеридов значительно снижается, уровень ЛПВП растет в течение терапии троглитазоном. Уровень ЛПНП в некоторых исследованиях повышался, в некоторых нет. Троглитазон может усиливать устойчивость ЛПВП к окислению, вазможно за счет своего структурного сходства с витамином Е. В некоторых исследованиях снижает АД, однако в других такого влияния не выявлено. Троглитазон может снижать повышенную концентрацию ИАП-1 и может оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему, нормализуя нарушенный фибринолиз, часто имеющийся при СД 2 типа.

Троглитазон хорошо переносится. Однако подъем уровня трансаминаз может происходить во время лечения. Пре-маркетинговые исследования выявили, что около 2% пациентов имеют обратимый подъем уровня АлАТ или АсАТ. Сывороточные уровни трансаминаз нужно проверять каждый месяц в течение первого полугода терапии, каждые 2 месяца следующие полгода, и далее периодически. Прием препарата должен быть прекращен, если развиваются симптомы дисфункции печени.

Поскольку троглитазон обладает уникальным механизмом действия, гипогликемия не развивается на фоне монотерапии СД 2 типа. Однако у пациентов может развиться гипогликемия, когда троглитазон принимают одновременно с инсулином или сульфонилмочевиной. Поскольку действие троглитазона отсроченное, гипогликемический эпизод может не наступать в течение 2-4 недель от начала лечения.

Троглитазон индуцирует цитохром Р450 изоферменты 3А4, 2С9 и 2С19. Необходимо соблюдать осторожность при использовании троглитазона одновременно с веществами, также действующими на эти ферменты. Троглитазон может снижать действие следующих лекарств: карбамазепина, циклоспорина и других ингибиторов HMG-CoA редуктазы, варфарина и фенитоина. Рекомендуется проводить мониторинг сывороточной концентрации или эффектов этих лекарств на фоне начала или отмены терапии троглитазоном.

Комбинированная терапия

Пациенты с СД 2 типа как правило нечувствительны к монотерапии, и в этом случае необходима комбинация препаратов. Метформин и троглитазон можно использовать в комбинированной терапии с инсулином и сульфонилмочевиной, а возможно и друг с другом для достижения синергического эффекта на уровень глюкозы в плазме и другие метаболические отклонения.

Метформин в комбинации с сульфонилмочевиной повышает чувствительность к инсулину и его секрецию, снижая уровень глюкозы в плазме натощак и после еды. DeFronzo et al продемонстрировали улучшение контрля уровня глюкозы при комбинации метформина с глибуридом по сравнению с их изолированным использованием у пацентов с СД 2 типа. У пациентов, подвергшихся комбинированному лечению, чаще отмечались симптомы гипогликемии.

Chazzi et al оценивали эффективность троглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с сульфонилмочевиной у пациентов, не достигавших клинической компенсации на максимальной дозе сульфонилмочевины. Монотерапия троглитазоном приводила к сходному контролю эугликемии, как ранее наблюдалось на максимальной дозе сульфонилмочевины. На фоне комбинированной терапии контроль был достоверно лучше. Неудивительно, что монотерапия троглитазоном снижала конценрацию инсулина более эффективно, чем комбинированная терапия.

Другая лекарственная терапия инсулинорезстентности

Акарбоза: ингибитор альфа-глюкозидазы

Акарбоза полностью блокирует альфа-глюкозидазу, фермент, разрушающй углеводы на поверхности тонкого кишечника. В результате нарушается всасывание углеводов, и т.о. ослабляется гипергликемия после еды. Нарушенное всасывание уменьшает пик концентрации глюкозы в плазме после еды. При постоянном уровне глюкозы организм продуцирует постоянный уровень инсулина, и его сывороточная концентрация снижается. Однако чувствительность к инсулину per se этим классом препаратов не улучшается.

Этомоксир: ингибитор оксидазы жирных кислот

Гипергликемия натощак при СД 2 типа является следствием продукции глюкозы печенью. Этомоксир - это необратимый ингибитор карнитин пальмитоил-рансферазы 1, фермента, необходимого для окисления жирных кислот. Поскольку продукты окисления жирных кислот стимулируют глюконеогенез в печени, блокирование окисления жрных кислот снижает уровень гипергликемии натощак. Этомоксир улучшает чувствительность к инсулину при СД 2 типа.

Глимепирид - сульфонилмочевина

Препараты сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы в плазме, повышая высвобождение инсулина поджелудочной железой. Однако новый препарат сульфонилмочевины глимепирид может оказывать добавочное действие на периферическое использование глюкозы. Глимепирид стимулирует транслокацию GLUT4 в адипоцитах крыс, повышая чувствительность к инсулину. Однако общий эффект повышения чувствительности к инсулину глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины невелик.

Лечение гипертензии, дислипидемии и ожирения

Снижение АД ниже 130/84 мм рт ст является целью гипотензивной терапии. У пациентов с клинической альбуминурией лечение блокаторами ангиотензин-превращающего фермента является преимущественным. У пациентов, толерантных к этим препаратам, возможно использование блокаторов кальциевых каналов или альфа-адреноблокаторов в качестве начальной терапии.

Восстановление нормального уровня глюкозы номрализует липидный спектр, особенно триглицериды. Дислипидемия, устойчивая к эугликемии, требует фармакологической коррекции. Для пациентов с повышенным уровнем ЛПНП оказывается эффективным лечение ингибиторами HMG-CoA редуктазы. Эти препараты могут также оказывать благоприятное действия на ЛПВП и триглицериды. Производные желчных кислот и ниацин не являются препаратами выбора, поскольку вызывают запор и гипретриглицеридемию (желчные кислоты) и повышение инсулинорезистентности (ниацин).

Диабетики с ожирением часто не могут сбросить вес без медикаментозного вмешательства. Сибутрамин, серотонин, ингибиторы обратного захвата норадреналина создают ощущение сытости и показали эффективность при снижении веса у пациентов с СД 2 типа. 12 недель прием сибутрамина приводит к потере 2,4 кг одновременно с повышением чувствительности к инсулину и снижением уровня гликированного гемоглобина.

Профилактика СД 2 типа

Исследования показывают, что троглитазон повышает чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением и нарушенной или нормальной толерантностью к глюкозе. Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 18 пациентов с ожирением без СД, из них 9 с инсулинорезистентностью, показало, что троглитазон (200 мг дважды в день в течение 12 недель) значительно повышает захват глюкозы. В плацебо группе такого повышения не происходило. В другом исследовании 42 женщин с инсулинорезистентностью и гестационным диабетом в анамнезе троглитазон (200 мг и 400 мг в сутки в течение 12 недель) улучшает чувствительность к инсулину и снижает концентрацию циркулирующего инсулина, но не улучшали толерантность к глюкозе.

Как и троглитазон, метформин может быть эффективным у пациентов без диабета с инсулинорезистентностью. В исследовании с женщинами без диабета, с ожирением и гипертензией 12 недель приема метформина снижало уровень инсулина в плазме натощак и после приема глюкозы, АЛ, уровень фибриногена, повышает ЛПВП.

На сегодня нет доступных данных, позволяющих определить, что длительная терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности, может предотвратить развитие СД у пациентов с высоким риском. Недавно было предпринято исследование с целью определить, возможно ли предотвратить или задержать развитие СД у пациентов с инсулинорезистентностью. Планируется включить 4000 пациентов, рандомизировать на 4 группы, исследование проводить 4,5 года. В 1 группе планируется проводить интенсивное лечение с целью потери 7% массы тела с помощью диеты и физических упражнений, 2 и 3 греппы - метформин или троглитазон со стандартной диетой и упранениями, контрольная группа. Будет оцениваться частота сердечнососудистых нарушений, качество жизни, частота побочных эффектов. Пока не получены результаты, возможно применение лечения с надеждой на возможную профилактику развития СД у лиц из группы высокого риска.

Перевод Малярской М.М.