Мигрень в менопаузе

Различают мигрень с аурой, мигрень без ауры и ауру без мигрени. Преобладающей формой является мигрень с аурой, частота и тяжесть ее может возрастать вместе с гормональными колебаниями в перименопаузе. Однако после менопаузы 2/3 женщин отмечают четкое улучшение течения мигрени. При наличии мигрени с аурой в анамнезе у женщин в постменопаузе может оставаться аура без мигрени.

Патофизиология мигрени

Аура мигрени, являющаяся проявлением депрессии, может быть следствием высвобождения калия в нервной ткани и/или высвобождением избытка глютаминовой аминокислоты. Повышение внеклеточной концентрации калия или глутамата может вызывать деполяризацию ассоциативных нейронов и развитие депрессии. Блокаторы кальциевых каналов могут быть эффективны в предотвращении или смягчении симптомов депрессии.

Каким образом аура активирует головную боль, до сих пор полностью не известно. Возможно, что черепномозговые центры боли, такие как ядро тройничного нерва, вовлекаются в распространение депрессии. Центральные серотонинергические и норадренергические системы могут также активировать тригеминоваскулярную систему.

Электрическая или химическая стимуляция тройничного нерва приводит к высвобождению пептидов из чувствительных окончаний тройничного нерва, снабжающих экстракраниальные артерии и артерии твердой мозговой оболочки. Эти нейропептиды включают в себя кальцитонин-ген-связанный пептид (КГСП), субстанцию Р (нейрокинин 1), нейрокинин А. Во время мигрени высвобождается только КГСП, его концентрация в венозной крови повышается во время приступа. Высвобождение КГСП приводит к вазодилатации. Рецепторы к КГСП были обаружены в ганглиях тройничного нерва и мозговых артериях. Рецепторы к серотонину и гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) также расположены в этих участках.

Кроме вазодилатации, высвобождение КГСП приводит к выделению гистамина из тучных клеток твердой мозговой оболочки. Гистамин может также вызывать дилатацию черепных артерий, возможно, в том числе и за счет высвобождения оксида азота. Происходит выход плазменных белков в ткани, что вызывает асептическое воспаление твердой мозговой оболочки.

Расширение экстрацеребральных сосудов, экстравазация плазмы сосудов твердой мозговой оболлочки и асептическое воспаление сочетаются с головной болью во время приступа мигрени. Боль вызывает высвобождение новых вазопептидов и усиливает воспаление. Возникает порочный круг воспаления и боли. Его можно разорвать агонистами 5НТ-рецепторов, такими как триптан, эрготамин и дигидроэрготамин. Экстравазация плазменных белков и нейрогенное воспаление можно блокировать различными препаратами, включая агонисты 5НТ-рецепторов, нестероидные противовоспалительные соединения, включая ацетилсалициловую кислоту, другие вещества, такие как вальтроевую кислоту, взаимодействующую с рецепторами к ГАМК. Анальгетический эффект аспирина и ацетаминофена может осуществляться путем воздействия на серотонинергическую систему.

Агонисты 5НТ-рецепторов прерывают головную боль путем блокирования высвобождения сосудорасширяющих пептидов, таких как КГСП, вызывая вазоконстрикцию и предотвращая нейрогенное воспаление. За счет сосудосуживающих свойств агонистов 5НТ, они противопоказаны при ишемических патологиях сердечно-сосудистой системы (сердца, головного мозга или периферических сосудов). Эрготамин и дигидроэрготамин являются более мощными коронароконстрикторами, чем более селективные триптаны.

Тошнота является компонентом мигрени в более 80% случаев. Тошнота, рвота и изменения гастрокинетики (расширение желудка и нарушение опорожнения), наблюдающиеся при мигрени, могут быть клиническими проявлениями избыточного действия дофамина, так же как изменения настроения в продромальную стадию. Факторы, блокирующие действие дофамина, - сон, стресс, эстрогены, хлорпромазин, метоклопрамид и флюнаразин. Молекулярные вариации гена рецептора к дофамину отмечены у некоторых людей, страдающих мигренью с аурой. Она сочетается с активация Д2-дофаминовых рецепторов.

Равновесие дофамина и 5НТ может помочь определить как восприимчивость, так и тяжесть мигрени. Во время приступа мигрени плазменный уровень 5НТ снижается. Симптомы усиливаются при снижении активности 5НТ и повышении активности дофамина. Это может объяснить эффективность антагонистов дофамина и агонистов 5НТ в лечении мигрени. Кроме лечения боли агонисты 5НТ могут также устранять сопутствующую тошноту, рвоту и светочувствительность.

Методы визуализации (МРТ) показали, что определенная область (генератор мигрени) активируется в начале приступа и остается активной во время приступа. Генератор остается активным в течение некоторого времени, даже после устранения симптомов медикаментами. Генератор мигрени находится в области синего пятна и дорсального шва. Предполагаются различные аномалии, включая дефекты митохондрий, патологию кальциевых каналов, дефицит ионов магния. Митохондриальные дефекты могут приводить к повышению уровня кальция в цитозоле, что повышает проницаемость плазматических мембран. Даже незначительный дефицит магния в мозговой ткани может вызывать нестабильность деполяризации нейрональных мембран и/или митохондриальную дисфункцию. Нарушение функции кальциевых каналов может также приводить к нестабильности и гипервозбудимости. У больных мигренью, у которых эффективной профилактикой служит рибофлавин или магнезия, одним из механизмов эффективности может быть улучшение функции митохондрий. Блокаторы кальциевых каналов тоже широко используются для профилактики мигрени.

Эстрогены, мигрень и головной мозг

Мигрень возникает при наличии генетической предрасположенности, и приступы могут начинаться с любым интервалом и от любых триггерных факторов. Головной мозг и его кровеносные сосуды отвечают на триггеры. У женщин колебания уровня эстрогенов могут быть триггером. Во время перименопаузы правильный паттерн уровней прогестерона и эстрогенов нарушается. Менструальный цикл становится нерегулярным. Транзиторные подъемы уровня эстрогенов не всегда происходят во время овуляции, но резкое снижение может сочетатьсе с мигренью. Перименопаузальное обострение мигрени чаще встречается у женщин с предшествующим анамнезом менструальной мигрени.

С наступлением менопаузы происходит снижение продукции в яичниках ингибина и эстрогенов, которые блокируют выделение ФСГ гипофизом. Уровень ФСГ начинает подниматься в перименопаузе и остается на высоком уровне в постменопаузе.

Старение яичников и наступление менопаузы вызывается различными факторами. Вероятно, самым важным фактором является возраст. Естественная менопауза возникает приблизительно в одном возрасте у женщин, страдающих мигренью и нет. Мигрень, в отличие от головной боли напряжения, как правило улучшается во время естественной менопаузы, и только у меньшинства женщин ухудшается. Хирургическая менопауза, однако, может сочетаться с обострением мигрени, возможно из-за более быстрого снижения уровня эстрадиола.

После менопаузы продукция яичниковых эстрогенов падает до минимума, что может приводить к многочистенным расстройствам и осложнениям. Симптомы колеблются по интенсивности и длительности, включая приливы жара, ночную потливость, мышечные и суставные боли, сухость кожи и влагалища, диспареуния, усталость, раздражительность, ухудшение памяти, депрессию, тревожность и снижение либидо. Наиболее важным последствием длительного дефицита эстрогенов является повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и остеопороза. Сердечно-сосудистые заболевания - главная причина смертности среди женщин.

Эстрогены могут изменять свойства сосудистой стенки и реактивность кровеносных сосудов за счет многих механизмов, включающих повышение уровня вазодилататоров, таких как оксид азота, и снижение уровня вазоконстрикторов, таких как эндотелин. Сосудорасширяющий эффект эстрогенов наблюдается в коронарных, мозговых и периферических артериях. Снижение риска сердечно-сосудистой патологии происходит за счет прямого сосудистого влияния эстрогенов на эндотелиоциты и гладкомышечные клетки стенки сосудов. Другие благоприятные эффекты эстрогенов включают повышение уровня ЛПВП и снижение уровня ЛПНП и профилактику атеросклероза.

Вазомоторная нестабильность может приводит к приливам жара и ночной потливости. Снижение уровня эстрогенов в ЦНС вызывает изменения уровня катехоламинов и простагландинов, что тоже приводит к приливам жара. Заместительная терапия эстрогенами устраняет приливы жара у большинства женщин. Тем, кому противопоказаны эстрогены, могут помочь прогестины, альфа-адреномиметики (клонидин и альфа-метилдопа), напроксен (антипростагландины) и витамин Е.

Дефицит эстрогенов сочетается с тонкими изменениями неврологического и психологического статуса. Жалобы могут включать в себя усталость, ухудшение настроения, снижение памяти, способности к концентрации, раздражительность, тревожность, депрессию. Заместительная терапия эстрогенами у женщин в постменопаузе повышает экстрапирамидный контроль двигательной функции, настроение, память. Учитывая распространенность эстрогеновых рецепторов в ЦНС, обнаруженных у многих млекопитающих, мозг является органом-мишенью для эстрогенов.

У женщин повышена вероятность развития болезни Альцгеймера, особенно у пожилых женщин с дефицитом эстрогенов. Эстрогены играют роль нейротрофного фактора или могут стимулировать продукцию этих факторов, таких как фактора роста нервов, необходимого для выживания нейронов. Фактор роста нервов помогает предотвратить потерю холинергических нейронов, вовлеченную в ухудшение памяти.

У овариэктомированных крыс введение эстрогенов стимулирует арборизацию нейронов и повышает число синапсов.

И эстрогены и прогестерон, два основных яичниковых стероида могут оказывать нейромодуляторный эффект. В некоторых отделах головного мозга эстрадиол может быть стимулятором, а прогестерон ингибитором. Множественные механизмы, включая серотонинергические, могут быть вовлечены. Эстрадиол участвует в процессах модуляции различными нейротрансмиттерами и нейропептидами, включая 5НТ, дофамин и бета-эндорфин. Прогестерон также может модулировать ГАМК-рецепторы.

Эстрогены и бета-эндорфины

После овариэктомии у обезьян уровень бета-эндорфинов в гипофизарном портальном кровотоке падает до неопределяемого. Лечение эстрадиолом в течение 3 недель может устранить последствия овариэктомии с восстановлением гипоталамического высвобождения бета-эндорфинов в портальный кровоток. Замещение эстрогенами также восстанавливает ответ ЛГ на налоксон. После менопаузы ответ ЛГ на налоксон отсутствует - у женщин после естественной или хирургической менопаузы, с или без мигрени. Через 1 мес ЗГТ ответ на налоксон восстанавливается. Замещение эстрогенов является необходимым, поскольку изолированный прием прогестерона не эффективен в восстановлении ответа ЛГ на налоксон. ЗГТ также способна восстанавливать центральный выброс опиоидов.

Обычно уровень гипоталамического бета-эндорфина высок при высокой концентрации эстрадиола, и снижается параллельно с ней. При нормальном менструальном цикле наблюдается значительное падение бета-эндорфина после овуляции и еще более отчетливое падение перед менстрвуацией. Неизвестно, что происходит с гипоталамическим бета-эндорфином в перименопаузе, и неизвестно, приводит ли возможное снижение уровня бета-эндорфина, соответствующее снижению уровня эстрадиола, к обострению мигрени в это время.

ЗГТ и мигрень

Длительное использование комбинированных препаратов эстрогенов и прогестинов может облегчать течение мигрени в перименопаузе. Длительная комбинированная ЗГТ помогает стабилизировать гормональный фон в менопаузе. У женщин, чувствительных к колебаниям эстрогенов и прогестерона, начало циклической ЗГТ в менопаузе может обострить мигрень. У таких женщин обычно с наступлением менопаузы симптомы мигрени ослабевают из-за стабилизации уровня эстрогенов.

У женщин с мигренью режимом выбора является непрерывная терапия эстрогенами и прогестероном (или чистыми эстрогенами при отсутствии матки). Этот режим может достигаться с помощью кожного пластыря - Эстрадерм, Вивелле, Эслим - два раза в неделю, Климара - раз в неделю, оральных эстрогенов - Премарин и др, принимаемыми два раза в день в половине суточной дозы за прием - для лучшей стабилизации уровня эстрогенов - премарин по 0,3 мг каждые 12 часов.

При наличии матки необходимо добавление прогестерона - либо небольшие дозы МПА (Провера) по 2,5 мг в сутки, либо микронизированного прогестерона (Прометриум) по 100 мг каждый вечер. Хотя Провера обеспечивает лучший контроль цикла, Прометриум меньше препятствует благоприятному влиянию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.

Во время перименопаузы менструация еще происходит, после менопаузы длительный прием ЗГТ приводит к атрофи эндометрия в течение 6 мес терапии.

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СЕРМ) - ралоксифен (Эвиста) вызывает атрофию эндометрия, не требуя добавления прогестинов. Обычная доза ралоксифена - 60 мг в сутки. Поскольку мы не имеем опыта использования ралоксифена при мигрени в менопаузе, неизвестно, возможно ли уменьшение дозы, как это возможно с эстрогенами. Также неизвестно, оказывает ли ралоксифен стабилизирующее действие на мигрень. Однако этот механизм возможен, потому что другой СЕРМ - тамоксифен - с успехом используется для лечения менструальной мигрени.

Мы обладаем небольшим количеством информации о кардиопротективном эффекте СЕРМ. Как и эстрогены, тамоксифен и ралоксифен снижают уровень ЛПНП у женщин в постменопаузе. Однако в отличие от эстрогенов они не повышают уровень ЛПВП. Частота венозных тромбоэмболий кажется одинаковой на фоне ЗГТ эстрогенами, ралоксифеном и тамоксифеном - она увеличивается в три раза.

Не имеется данных об изменении риска сердечнососудистой патологии при добавлении андрогенов к традиционной ЗГТ, тамоксифену или ралоксифену. Однако известно, что андрогены снижают уровень ЛПВП.

Наличие гипертензии не является противопоказанием к ЗГТ. Ни оральные, ни трансдермальные формы эстрогенов не приводят к повышению АД. ЗГТ может оказывать благоприятное влияние на кровяное давление за счет сосудистого эффекта эстрогенов.

Противопоказания к ЗГТ включают в себя активный тромбофлебит, тромбоэмболию в анамнезе или в настоящее время, активную печеночную недостаточность, недиагностированное дисфункциональное генитальное кровотечение. Рак молочной железы в анамнезе является противопоказанием к ЗГТ эстрогенами и прогестероном, но не СЕРМ.

Недавное исследование HERS (Сердце и ЗГТ эстрогенами/прогестинами) продемонстрировало увеличение частоты сердечно-сосудистых приступов и смертей в первый год приема ЗГТ. Средний врзраст женщин, включенных в исследование, составлял 67 лет, у всех имелись множественные факторы риска, отсутствующие у большинства женщн в перименопаузе в среднем возрасте 45-40 лет.

И оральные и трансдермальные формы эстрогенов снижают скорость потери костной ткани и частоту переломов. Ралоксифен тоже обладает значительным костесохраняющим эффектом и применяется для предотвращения остеопороза у женщин в постменопаузе. Терапия эстрогенами, начатая сразу после менопаузы и продолжающаяся до позднего возраста, оказывает очень благоприятный эффект на профилактику остеопороза.

Хотя СЕРМ оказывают благоприятное воздействие на липидный спектр и минеральную плотность костной ткани, в отличие от эстрогенов они не облегчают вазомоторных симптомов и не препятствуют развитию атрофии урогенитального тракта.

Риск развития рака молочной железы повышается после 5 лет непрерывного приема ЗГТ. Избыточный риск составляет 2/1000 для женщин 50-70 лет, использующих ЗГТ в течение более 5 лет. Через 5 лет после отмены ЗГТ эстрогенами риск снижается. Ралоксифен и другие СЕРМ можно принимать после 5-10 лет ЗГТ при повышении риска рака молочной железы.

Продолжительная непрерывная комбинированная ЗГТ эстрогенами прогестероном считается предпочтительной для большинства женщин в постменопаузе. У женщин с перименопаузальным обострением мигрени такая ЗГТ может помочь облегчить приступы, предотвращая колебания уровня гормонов.

Другие лекарственные подходы к лечению мигрени в менопаузе

Если ЗГТ неэффективна в профилактике мигрени, можно использовать множество других профилактических средств. Они включают в себя бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, производные эрготамина и лития. Эффективность лечения мигрени такая же, несмотря на гормональную природу триггера. Ацетаминофен и нестероидные противоспалительные средства используются при слабой и умеренной боли. Агонисты 5НТ-рецепторов с или без добавления антагонистов дофамина и парентеральные формы нестероидных противовоспалительных используются при тяжелой выраженности боли. Необходимо соблюдать предосторожность при использовании опиоидных и наркотических анальгетиков у пациентов с передозировкой в анамнезе и наличием лекарственной зависимости. Необходимо помнить, что триптаны нельзя использовать в течение 24 часов после приема эрготаминов, а также при наличии коронарной болезни, патологии периферических сосудов, некоторолируемой гипертензии.

Заключение

Хотя в основном течение мигрени с годами улучшается, оно может ухудшаться с наступлением менопаузы. Поскольку уровень эстрогенов колеблется и снижается в перименопаузу, возможно обострение течения мигрени. У таких женщин непрерывная комбинированная ЗГТ может стабилизировать гормональный фон и облегчить течение мигрени. При коротком приеме (до 5 лет) преимущества значительно превышают возможный риск для большинства женщин. После 5 лет могут применяться другие препараты, такие как СЕРМ.

Перевод Малярской М.М.