Подборка тезисов на тему «Генетические аспекты остеопороза в Постменопаузе»

Взаимодействия между геном рецептора к витамину Д и геном эстрогенового рецептора альфа и предрасположенность к переломам позвоночника

Coir E.M., Uitterlinden A.G., Meurs J.B.J. et al.

Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.

Цель исследования: Полиморфизм рецептора к витамину Д (РДВ) и к эстрогенам (ЭР-альфа) сочетается с минеральной плотностью костной ткани (МПК) и повышенным риском переломов позвонков. Анализировали взаимосвязь этого полиморфима и предрасположенности к остеопорозным переломам у женщин в постменопаузе.

Методы исследования: В исследование были включены 1062 женщины в возрасте от 55 лет. Определялись гаплотипы Bsml, Apal, TaqlRFLPs на 3’-конце гена РДВ и гаплотипы PvuII, XbaIRFLPs в первом интроне гена ЭР-альфа. Идентифицированы три гаплотипа РДВ (1, 2 и 3) и три гаплотипа ЭР-альфа (1, 2 и 3).

Результаты: Гаплотип 1 ЭР-альфа продемонстрировал дозозависимую отрицательную взаимосвязь с МПК поясничного отдела позвоночника, выражающуюся в снижении МПК на 0,1SD с каждой копией гаплотипа 1 ЭР-альфа. Изучение взаимодействия генов ЭР-альфа и РДВ показало, что только у женщин, гомозиготных по гаплотипу 1 РДВ, имеется дозозависимое влияние гаплотипа 1 ЭР-альфа. В подгруппе из 634 женщин были доступны данные о переломах. В этой подгруппе гаплотип 1 ЭР-альфа имел дозозависимую взаимосвязь с повышенным риском перелома позвонков (р < 0,001). Этот риск не зависел от МПК и не относился к переломам другой локализации. Риск переломов не зависел от генотипа ЭР-альфа у неносителей и гетерозиготных носителей гаплотипа 1 РДВ. У гомозигот по гаплотипу 1 РДВ риск переломов составлял 2,5 для гетерозигот и 10,3 для гомозиготных носителей гаплотипа 1 ЭР-альфа (р=0,005).

Заключение: Взаимодействия между полиморфными формами генов ЭР-альфа и РДВ приводят резкому повышению риска остеопорозных переломов позвонков у женщин, независимых от МПК.

Высокая плотность костной ткани, вызванная мутацией протеина 5 ЛПНП-рецептора.

Boyden L.M., Mao J., Belsky J. et al.

N. Engl. J. Med, 2002, May 16, 346 (20): 1513-21.

Остеопороз является значительной медицинской проблемой, причины которой до конца не известны. Мутации протеина 5 рецептора к ЛПНП, приводящие к потере его функции как части сигнального пути Wnt, могут являться одной из причин остеопороза.

Методы исследования: Мы осуществляли генетический и биохимический анализ родственников с аутосомно-доминантным синдромом, характеризующимся высокой МПК, широкой нижней челюстью и твердым небом.

Результаты: Генетический анализ выявил связь этого синдрома с локусом хромосомы 11q12-13, содержащим ген протеина 5 рецептора к ЛПНП. Родственники, страдающие этим синдромом, имели мутации в этом гене, с замещением глицина в кодоне 171 на валин. Эта мутация отсутствовала в контрльной группе. У больных маркеры резорбции костной ткани были в норме, а маркеры остеоформации, такие как остеокальцин, были значительно повышены. Уровень фибронектина, известной мишени сигнального пути Wnt, был также повышен. Исследования in vitro показали, что нормальное блокирование пути Wnt другим протеином, Dickkopf-1 (Dkk-1) нарушалось в присутствии мутантной формы протеина 5 рецептора к ЛПНП.

Заключение: мутация в 171 кодоне протеина 5 рецептора к ЛПНП вызывает повышение МПК с утолщением твердого неба и нижней челюсти, путем нарушения функционирования нормальных агонистов пути Wnt. Эти находки демонстрируют значение нарушенной функции протеина 5 рецептора к ЛПНП в повышении МПК и указывают на Dkk как на возможную мишень при профилактике или лечении остеопороза.

Взаимосвязь между аллельным полиморфизмом гена метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (С677Т) и снижением риска остеопорозных переломов. Исследование случай-контроль в популяции датских женщин в постменопаузе

Jorgensen H.L., Madsen J.S., Madsen B. Et al.

Calcif Tissue Int, 2002, Nov 71 (5): 386-92.

Несколько исследований показали значимость генетического компонента в развитии остеопороза. В одном из последних изучали в качестве одного из отвечающих генов ген С677Т, кодирующий синтез метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (МТГФР), мутация которого приводит к синтезу термолабильной формы фермента. Целью настоящего исследования было определить влияние этой мутации на МПК и риск переломов бедра и нижней трети предплечья в исследовании случай-контроль. 74 женщины с переломом в нижней трети предплечья, 41 женщина с переломом бедра и 207 женщин контрольной группы были включены в исследование. Всем определяли МПК дистального отдела предплечья с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Генотипы С667Т определялись методом ПЦР. Только 2 из 21 женщины с генотипом ТТ имели переломы - в сравнении с 46 из 142 с генотипом СТ и 67 из 159 с генотипом СС (р=0,007). Риск развития переломов у гомозигот по аллелю С по сравнению с гомозиготами по аллелю Т составил для нижней трети предплечья 3,93 (р=0,02), шейки бедра 6,99 (р=0,02), в целом риск переломов 4,33 (р=0,002). В настоящем исследовании генотипы С667Т не были связаны с МПК в нижней трети предплечья, однако у гомозигот СС был значительно повышен риск переломов.

Ассоциация между генотипом ТФРбета-1 и терапевтическим ответом на активный витамин Д у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Yamada Y., Harada A., Hosoi T. Et al

J Bone Miner Res, 2000, Mar; 15(3): 415-20.

ТНФ-бета - важный регулятор костного метаболизма, его эффекты переплетаются с эффектами эстрогенов и витамина Д. Т-С полморфизм в экзоне 1 гена ТФР-бета1, приводящий к замене пролина на лейцин, влияет на МПК. Однако неизвестно, влияет ли этот полиморфизм на эффективность лечения активным витамином Д или ЗГТ у женщин с остеопорозом. Изменения МПК в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) сравнивали у женщин с разными генотипами ТФР-бета-1. В исследование были включены 363 японские женщины в постменопаузе, которых разделили на три подгруппы: контрольная группа без лечения (n=130), группа с лечением активным витамином Д (n=117) и группа с ЗГТ (n=116). Генотип ТФР-бета-1 определяли с помощью аллелеспецифичной ПЦР. В контрольной группе уровень потери костной ткани снижался параллельно с уменьшением аллеля Т и увеличением аллеля С, со статистической достоверной разницей между гомозиготами ТТ и СС. Положительный ответ МПК L2-L4 на ЗГТ повышался параллельно с повышением аллеля С, хотя разница между генотипами не была статистически достоверна. Женщины с генотипом СС отвечали на лечение активным витамином Д повышением МПК L2-L4 на 1,6% в год, а у женщин с генотипами ТС и ТТ МПК изменялась так же, как в контрольной группе. Эти результаты позволяют предположить, что генотип ТФР-бета-1 связан как со скоростью потери костной массы, так и с ответом на лечение активным витамином Д.

Полиморфизм кодона 325 гена ЭР-альфа и МПК у женщин в постменопаузе

Jurada S., Marc J., Prezelj J. et al.

J. Steroid Biochem Mol Biol, 2001, Jul, 78 (1): 15-20.

Ген ЭР-альфа является одним из генов, вовлеченных в развитие остеопороза. До сих пор продолжает изучаться корреляция между тремя полиморфизмами гена ЭР (PvuII, XbaI, BSTUI) и МПК. Результаты этих исследований противоречивы. Т.о. целью нашего исследования являлся поиск новых, пока еще неизвестных и возможно более информативных полиморфизмов гена ЭР-альфа. Для определения мутаций изучалась вся область гена ЭР-альфа. В группу исследования были включены 85 женщин в поздней постменопаузе. Все 8 экзонов были амплифицированы в ПЦР и проанализированы на предмет поиска полиморфизмов. Мутации подтверждались методом прямого сиквенса ДНК. Были обнаружены две «молчащие» мутации в кодонах 87 и 325 гена ЭР-альфа. Мутация в кодоне 87 экзона 1 (замена GCG на GCC) была описана ранее как полиморфизм BstUI. Мутация в кодоне 325 (замена ССС на ССG), локализованная в экзоне 4, до сих пор не изучалась в корреляции с МПК. Основываясь на распределении генотипов СС:CG:GG= 49,4 : 41,2 : 9,4, мы можем подтвердить существование генетического полиморфизма в кодоне 325 нашей популяции женщин в постменопаузе. Средняя МПК шейки бедра, но не поясничных позвонков, была значительно ниже (р=0,029) у гомозигот GG по сравнению с гомозиготами СС. Наши результаты позволяют предположить, что полиморфизм кодона 325 гена ЭР-альфа может быть одним из факторов, связанных со снижением МПК шейки бедра.

Перевод Малярской М.М.