Содержание рецепторов к половым гормонам в миометрии и миоме матки: изменения на протяжении менструального цикла и на фоне лечения ГнРГ

K.Englund, A.Blanck I.Gustavsson et al.

J. of Clin.Endocrinology and Metabolism.

Патогенез миомы матки до сих пор не изучен окончательно. Не выяснена связь между гормональным статусом и цитогенетическими изменениями в миоме. Имеются основания полагать, что первоначальные изменения клона клеток миометрия происходят за счет соматической мутации, а дальнейшее развитие опухоли подчинено влиянию стероидных гормонов. Миома матки не встречается до возраста менархе и заметно регрессирует после менопаузы. Исследования доказали, что влияние стероидных гормонов на развитие миомы происходит за счет активации специфических генов, кодирующих синтез факторов роста и рецепторов к ним, или напрямую или опосредованно через стероид-зависимые факторы транскрипции, представляющие собой, по некоторым данным, белковые продукты генов, участвующих в регуляции клеточного цикла. Комплекс стероидного гормона с рецептором может также функционировать как фактор транскрипции, связываясь с промотором стероид-зависимых генов.

Большинство миом растет медленно, механизмы их озлокачествления неизвестны. С недавних пор существует повышенный интерес к лекарственному лечению миомы. Длительная терапия аналогами ГнРГ применяется редко благодаря выраженным побочным эффектам, особенно снижению плотности костной ткани.

Короткие же схемы лечения ГнРГ, как правило. Хоорошо переносятся и являются эфективными с точки зрения уменьшения размеров и симптомов миомы, включа коррекциию железодефицитной анемии. Однако было показано, что после прекращения приема препаратов размеры узлов быстро восстанавливались. В настоящее время общепринято назначение агонистов ГнРГ по короткой схеме в качестве предоперационной подготовки. Преимущество такой терапии заключается в уменьшении раззмеров узлов ии повышении уровня гемоглобина, что создает более благоприятные условия к удалению мииомы вагинальным доступом.

Целью данной работы было: 1. Сравнить содержанние рецепторов к эстрогенам и прогестерону в образцах человеческого миометрия и миомы матки, взятых в разные фаззы менструального цикла, а также после терапии агонистами ГнРГ; 2. Определить влияние гормонального статуса на уровень рецепторов в миометрии и ткани миомы матки.

Материал и методы

Исследование провели на 27 женщинах с миомой матки, которым была показана миомэктомия или гистерэктомия. 12 из них проводилась преоперационная подготовка гозерелином. Женщины, не получавшие гозерелин были распределены на две группы, в зависимости от фазы менструального цикла. Женщины нерегулярным циклом, в постменопаузе и с аденомиозом были исключены из исследования.

Образцы миометрия и мииомы брались сразу после удаления матки или опухоли. Пациентки с опухолями менее 2 см были исключены из исследования. Утром в день операции брали пробы крови для определения уровней 17-бета-эстрадиола и прогестерона.

Результаты

У женщин с регулярным менструальным циклом уровни половых стероидов соответствовали фазе цикла. У женщин, принимавших аналоги ГнРГ, концентрации гормонов были значительно снижены (Табл. 1).

Содержание рецепторов к эстрогенам в ткани миомы матки было значительно выше, чем в миометрии, во всех группах.

Содержание рецепторов к эстрогенам в миометрии и миоме было значительно ниже в секреторную фазу по сравнению с таковым в пролиферативную фазу и у пациенток, принимавших агонисты ГнРГ. В последних двух группах уровни эстрогеновых рецепторов совпадали (Рис. 1а).

Содержание рецепторов к прогестерону в ткани миомы было значительно выше, чем в миометрии, во всех группах. Уровень прогестероновых рецепторов был выше как в миометрии, так и в миоме во время пролиферативной фазы цикла по сравнению с двумя другими группами (Рис. 1б).

Обсуждение

Настоящее исследование показало, что содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов выше в ткани миомы, чем в гомологичном миометрии.

Отмеченные колебания в содержании рецепторов в разных узлах одной пациентки свидетельствуют о гетерогенности миом, что может быть причиной ошибок в предшествующих исследованиях, посвященных сравнению уровней рецепторов в миоме и миометрии.

Наши данные позволяют предположить, что именно прогестерон вызывает снижение концентрации эстрогеновых рецепторов как в миоме, так и в миометрии.

В противоположность нашим результатам, Rein et al. отметили повышение содержания рецепторов к эстрогенам после лечения агонистами ГнРГ. Vollenhoven et al., напротив, не обнаружили разницы в содержании рецепторов после лечения агонистами ГнРГ по сравнению с исходными данными. Однако в этих исследованиях пациентки не были разделены на группы соответственно с фазами менструального цикла.

Более высокое содержание рецепторов к прогестерону в пролиферативную фазу свидетельствует о том, что эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону. Эти данные совпадают с результатами исследований Schmidt-Gollwitzer et al., показавших корреляцию между уровнями эстрадиола в сыворотке и прогестерона в миометрии в пролифератвную фазу цикла; а также с изучением овариэктомированных макак-резус, у которых на фоне приема эстрадиола повышалось содержание прогестерона в гладкомышечных клетках. Однако поскольку уровень эстрогенов выше в секреторную фазу, чем после терапии агонистами ГнРГ, а уровень рецепторов к прогестерону в этих двух группах был одинаковым, можно предположить, что имеет место подавление прогестероном синтеза собственных рецепторов. Интересно отметить, что миома отвечает так же, как и миометрий, на нарушения гормонального статуса.

Имеется предположение, что более высокие уровни рецепторов к прогестерону и эстрогенам в миоме по сравнению с миометрием объясняютя большей пролиферативной активностью клеток миомы.. В некоторых исследованиях показано, что объем миомы на фоне приема агонистов ГнРГ снижается более значительно, чем объем миометрия. Все это свидетельствует о большей чувствительности в фертильном возрасте миомы по сравнению с миометрием к действию стероидных гормонов.

Ранее считалось, что эстроген обладают стимулирующим действием на рост миомы, сейчас же большее внимание уделяется стимулирующему действию прогестерона. Возможно, прогестерон и прогестины оказывают двойное влияние на миому: во-первых, они могут ограничивать ответ ткани на стимуляцию эстрогенами за счет уменьшения количества эсттрогеновых рецепторов; во-вторых, они сами могут оказывать пролиферативное влияние. Общий результат будет зависеть от преобладания того или иного компонента механизма действия.

Интересно отметить, что терапия антипрогестинами оказывает такое же ддействие, как прием агонистов ГнРГ, нна уменьшение размеров миомы и матки. Это объясняетсятем, что антипрогестины могут влиять на рецепторы к эстрогенам. Также эффект можетт опосредоваться уменьшением маточного кровотока, который, в свою очередь, регулируется стероидными рецепторами в эндотелии и/или мышечной оболочке сосудов.

Результаты настоящего исследования позволяют предположить, что прогестины уменьшют количество эстрогеновых ррецепторов в миоме матки. Рост миомы находится под влиянием обоиих стероидных гормонов. Эстрогены являются стимуляторами роста за счет прямого пролиферативного действия и за счет повышения синтеза прогестероновых рецепторов. Терапия высокими дозами прогестинов можетт уменьшить количество рецепторов к эстрогенам, что, однако, не приводит к сморщиванию опухоли, поскольку проявляется рост-активиирующее действие прогестерона. Согласно этой теории, антипрогестины могут ингибировать роста миомы как за счет блокирования прогестеронового эффекта, так и за счет взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами, а также, возможно, за счет уменьшения васкуляризации матки.

Перевод Малярской М.М.