Механизм уменьшения объема миометрия под действием агонистов ГнРГ

F.J.Broekmans.

Human reproduction, 1996, Vol. 11, Suppl. 3, P. 3-27

Непрерывное применение агонистов гонадотропинов подавляет овариальную функцию. Развивающаяся при этом гипоэстрогения корррелирует с изменениями в размерах матки и миомы. Если функция яичников подавляетя не полностью, и уровень эстрадиола не снижается до постменопаузального, или если одновременно идет прием эстрогенных препаратов, редукциия объема миометрия минимальна или вообще отсутствует. Если гипоэстрогения корригируется, и восстанавливается физиологический уровень эстрадиола, объем миомы также быстро возвращается к исходному. До сих пор неясен механизм влияния гипоэстрогении на уменьшшение объема миометрия.

Изучение эстрадиоловых рецепторов показало, что их концентрация в миоматозной ткани выше у женщин, принимавших агонисты ГнРГ, чем у не принимавших. Эта парадоксальная находка может быть оббъъяснена отсутствием на фоне терапии ГнРГ прогестерона, который, как известно, подавляет сиинтез эстрогеновых рецепторов. С другой стороны, у женщин, принимавших 3 месяца тамоксифен (блокатор эстрогеновыхх рецепторов), связывание эстрадиола тканью миомы было значительно менее выражено, чем у женщин, не принимавших препарат. По-видимому, гипоэстрогения, возникающая на фоне приема агонистов ГнРГ, приводит к освобождениюю большинства эстрогеновых рецепторов, а повышение их синтеза из-за отсутствия прогестерона может быть дополнительным фактором. Результаты изучения рецепторов не объясняют полностью механизм снижения объема миомы на фоне гипоэстрогении. Более того, обнаружено, что совместтное применение агонистов ГнРГ и медроксипрогестерона ацетата не вызывает снижения объема миомы.

Некоторые клинические и биохимические исследования подтверждают, что прогестерон может повысить частоту спонтанных мутаций в клетках миометрия и таким образом стимулировать развитие миомы. Стимулирующее действие прогестерона на миому усиливается во второй фазе цикла. Антагонисты прогестерона вызывают аменорею и значительное уменьшение размеров миомы, в то время как концентрация эстрадиола остается постоянной на уровне ранней фолликулиновой фазы. Т.о., блокада продукции прогестерона путем подавления функции гипофиза может играть значительную роль в дополнении к гипоэсттрогении в механизме влияния агонистов ГнРГ на уменьшение размеров матки и миомы.

Недавно было открыто значение местных факторов роста, в частности, эпидермального фактора роста (ЭПФР), как медиаторов эстрогенных эффектов на миометрий и клетки миомы. В исследовании Lumsden et al (1988), показано, что специфическое взаимодействие ЭПФР с гомогенатом миоматозной ткани после лечения агонистами ГнРГ было значительно ниже, чем без такого лечения.

Известно, что эстрогены вызывают расширение сосудов миометрия. Допплеровское исследование кровотока продемонстрировало снижение кровоснабжения матки на фоне длительной терапии агонистами ГнРГ. Возможно, вызванная гипоэстрогенией редукция кровотока является основным механиизмом уменьшения размеров миометрия.

Гистологическое строение миом матки разнообразно. Они состоят из гладкомышечных и коллагеновых волокон. Отношение между этими компонентами варьирует. Дегенеративные изменения, такие как гиалиноз, миксоидные и кистозные трансформации, кальцификация также изменяют гистологическую картину. Сравнение гистологической картины миомы матки на фоне длительного применения агонистов ГнРГ и без лечения затруднено. На фоне лечения наблюдается или снижение пролиферативной активности клетоки или изменения отсутствуют. Другие исследователи находят значительные изменения во внеклеточном коллагеновом матриксе и повышение клеточности. Они приходят к заключению, что уменьшение объема миомы может быть результатом снижения содержания воды в клетках и внеклеточном матриксе. Другие исследователи отмечают некроз тканей в результате ишемии как наиболее частый признак лечения миомы агонистами ГнРГ.

Т.о., прямой эффект агонистов ГгнРГ через специифические рецепторы в миоме играет второстепенную роль, хотя некоторые авторы оспаривают эту точку зрения. Более того, использование антагонистов ГнРГ оказывает такое же влияние на продукцию эстрогенов и размеры миомы. Недавно появлись предположения о наличии прямого эффекта агонистов ГнРГ на уровне клеток гранулезы, приводящего к снижению чувствительности антральных фолликулов к ФСГ и блокаде развития фолликула и продукции эстрогенов.

Агонисты ГнРГ и прогестерон.

Использование прогестерона в лечении миомы никогда не было успешным. Прогестерон, вводимый в больших дозах, подавляет выделение гонадотропинов и т.о. блокирует продукцию эстрогенов яичниками. Степень подавления функции яичников на фоне прогестерона, однако, значительно меньше по сравнению с использованием агонистов ГнРГ.

Недавно выявили стимулирующий эффект прогестерона на миому даже в отсутствие эстрогенов. Комбинированное применение прогестерона и агонистов ГнРГ не вызывало уменьшение объема миомы, а при использовании агонистов ГнРГ в течение 3 или 6 месяцев, а затем кобинированной терапии или изолированного приема прогестерона размеры миомы и самой матки возвращались к исходным. Более того, использование антагонистов прогестерона в качестве монотерапии вызывало снижение объема миомы матки.

Митотическая активность в миоме во время секреторной фазы цикла значительно выше, чем во время фолликулиновой фазы. Недавние исследования показали повышение экспрессии мРНК и белков прогестероновых рецепторов в лейомиоме по сравнению с интактным миометрием. Комбинированная эстроген-гестагенная заместительная терапия у женщин в постменопаузе приводила к повышению индекса пролиферации в лейомиоме, в то время как монотерапия эстрогенами не вызывала повышения этого индекса.

Комбинированная с прогестероном терапия агонистами ГнРГ имеет свои достоинства при кровянистых выделениях, уменьшении плотности костной ткани, возникновении побочных эффектов агонистов ГнРГ. Однако, плохая переносимость побочных эффектов гестагенов, индукция роста миомы и неблагоприятные изменения в липидном спектре крови вызывают сомнение в целесообразности использования прогестерона в терапии миомы матки.

Перевод Малярской М.М.