Перспективный подход к разработке противовирусных препаратов

Методы создания противовирусных препаратов.

Резюме.

В статье описана принципиальная схема создания нового класса противовирусных препаратов. Приводятся примеры экспериментов, подтверждающих работоспособность и техническую реализуемость предложенной схемы.

Предлагаемая схема позволяет превратить «минусы» вирусов (высокую скорость мутаций и внутриклеточное размножение) в «плюсы» для создания эффективных противовирусных лекарств.

Принципиально новый подход к созданию противовирусных препаратов с использованием фальшивых клеток и иных способов обмана биологии вируса позволяет создать широкий спектр эффективных противовирусных лекарств.

Предлагаются алгоритмы создания противовирусных лекарств для лечения респираторных, кишечных, трансмиссивных вирусных инфекций, а так же для создания препарата для лечения заболевания COVID-19, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Ключевые слова: вирус, лекарство, COVID-19, SARS-CoV-2, противовирусный препарат, респираторный вирус, фальшивая клетка, рецептор, инфекционные болезни, вирусные инфекции.

Актуальность проблемы.

Не смотря на довольно широкий спектр антибактериальных препаратов, выбор противовирусных лекарств для лечения инфекционных заболеваний весьма мал. В течение многих лет попытки создания противовирусных лекарства по аналогии с антибактериальными (блокирующими размножение вируса, убивающими вирусы) не привели к значительным успехам.

Предлагаемый подход к созданию противовирусных лекарств основан на принципиально новом взгляде на инактивацию вирусов внутри человеческого организма.

На современном этапе развития биотехнологий предлагаемые нами алгоритмы могут быть реализованы достаточно быстро и относительно дешево.

Если использовать аналогии, то мы предлагаем не изобретать или использовать ружья и пули для уничтожения вирусов, как это происходит при применении антибиотиков, а использовать, как на рыбалке, блесну– фальшивую рыбку, которую вирус сам будет искать и ловить и, в результате, инактивироваться, самоуничтожаться.

Создание фальшивой клетки для инактивации респираторных вирусов.

По сравнению с широким спектром антибактериальных препаратов, спектр антивирусных лекарств весьма мал. Происходит это по двум причинам. Первая – высокая скорость мутации вирусов, которая позволяет им ускользать от разработанных лекарств. Вторая – внутриклеточное размножение и особенности функционирования вирусов внутри клетки, затрудняющие воздействие на них лекарственных препаратов.

Эти особенности можно назвать сильными сторонами вирусной инфекции. И в тоже время, это их слабое место.

Для проникновения внутрь клетки, вирус должен взаимодействовать с поверхностными структурами клетки. Эти структуры стабильны, а значит компоненты вируса, взаимодействующие с ними тоже должны быть стабильными. И это «ахиллесова пята» вирусов, не смотря на скорость их мутаций. Это первая константа, которая может помочь создать новый класс противовирусных препаратов.

Неуловимость вируса внутри клетки – вторая традиционная преграда на пути создания противовирусных препаратов. Но на современном уровне развития биотехнологий, она тоже превращается в «ахиллесову пяту» вирусов. Для размножения вирусу нужны структуры клетки – органеллы, геном, специальные молекулы. Нет клетки – нет размножения вируса.

Опираясь на эти особенности жизненного цикла вирусов, была предложена принципиальная схема создания нового класса противовирусных препаратов. [1, 2]

Суть этого принципа в создании фосфолипидного пузырька (липосомы) – фальшивой клетки, с прикрепленными на поверхности рецепторами, к которым прикрепляется вирус и начинает процесс проникновения в клетку.

Оказываясь в фальшивой клетке, вирус начинает готовиться к размножению, лишается оболочки и т.д. Если фальшивая клетка наполнена расщепляющими ферментами, то структуры вируса сразу подвергаются расщеплению. Если сфера наполнена инертным веществом, то фальшивая клетка становится «мышеловкой» для вирусов, которые не могут размножаться, т.к. отсутствуют необходимые им для этого структуры и молекулы клетки.

Примером того, как это может быть реализовано, является размещение рецепторов (ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) и CD147) на поверхности нано-спонжей (nano-sponges), по сути являющихся фальшивыми клетками, что приводит к поглощению (адсорбции) нано-спонжами вируса SARS-CoV-2. В результате размножение вируса прекращается, а вирусные частицы разрушаются. [3] Эффективность работы этой принципиальной схемы была проверена in vitro. [4]

Таким образом, нано-спонжи покрытые фосфолипидной мембраной с рецепторами, комплиментарными вирусу, являются действующим прообразом «фальшивой клетки», способной ловить любой вирус, в зависимости от структуры мембраны и характеристик рецептора.

Таким образом, было найдено принципиально новое применение для нано-губок и проверена работоспособность предложенной [1,2] схемы создания противовирусных лекарств.

Это позволяет начать разработку и создание нового типа противовирусных лекарств во многих фармакологических компаниях мира.

Возможные области применения схемы «фальшивая клетка + рецептор» и варианты усовершенствования этой схемы.

Кроме рецепторов для SARS-CoV-2 на поверхности нано-губок можно, согласно предложенной [1,2] схеме, размещать молекулярные структуры, используемые другими респираторными вирусами (аденовирус, грипп и др.) для проникновения в клетки организма. Кроме респираторных вирусов, предлагаемая схема рецептор + фальшивая клетка может быть использована для создания противовирусных препаратов от вирусов, использующих для размножения клетки крови (ВИЧ и др.) и эпителий ЖКТ (ротавирус и др.).

Кроме этого, схему создания нового класса противовирусных препаратов можно усовершенствовать, модернизировав саму фальшивую клетку.

Можно не использовать нано-губки, не создавать фосфолипидный пузырек или фальшивую клетку каким-то иным образом. Достаточно участка мембраны клетки и рецептора, чтобы запустить «обман» и дезактивацию вируса. [1]

Установив контакт с рецептором, вирус запускает каскад реакций, приводящих к его «распаковке» и, в условиях клетки, заканчивающихся созданием новых вирусных частиц. Но для этого нужна настоящая клетка. Размножение вируса не будет происходить в «фальшивой клетке» без органелл и генома макроорганизма, не будет происходить в межклеточном пространстве, просветах кровеносного русла, ЖКТ, альвеол и бронхов.

А значит можно создать препарат, имитирующий лишь часть мембраны + рецептор. Что приведет к распаковке вирусной частицы и выбросу генетического материала в пустоту (в кровоток, межклеточное пространство, в просветы ЖКТ, альвеол или бронхов), где вирус не сможет размножиться, а его молекулы будут подвергнуты разрушению молекулами и клетками организма человека.

Но можно избавиться и от таких компонентов лекарства, как «фальшивая клетка» или «фальшивая мембрана».

Для проникновения в клетку, вирус использует не всю структуру рецептора, не весь комплекс молекул, покрывающих клетку, а лишь маленькую их часть. А значит, на основании предложенного [1,2] принципа, можно будет создать лекарство, содержащее лишь значимую часть рецептора на инертном для организма субстрате. Это снизит стоимость создания и производства лекарства, конечную цену для потребителя, а так же уменьшит риск возникновения нежелательных побочных явлений, например, аллергических реакций.
Наиболее элегантной схемой, соблюдающей принцип «приманки» или «блесны», но модернизирующей предложенные выше решения, является использование рекомбинантного ангиотензинпревращающего фермента 2 человека (rhACE2) как средства для лечения пациентов с COVID-19 (APN01-COVID-19) [5,6]. Аналогичную схему можно использовать и при других вирусных заболеваниях, синтезировав соответствующий конкретному вирусу рецептор.

Моделирование искусственных рецепторов.

Перспективным способом создания нового класса противовирусных лекарств может стать синтез высоко авидных искусственно разработанных рецепторов. [7]

Для того чтобы вызвать инфекционное заболевание вирусу нужно проникнуть в клетку человека. Делает он это, образовывая связь между белками своего (вирусного) капсида (оболочки) и рецепторами на поверхности клетки.

Такую возможность вирус получает с помощью мутаций. Самый яркий пример такой эволюции – эпидемия COVID-19, когда коронавирус SARS-CoV-2, который многие тысячелетия использовал для своего размножения летучих мышей, приобрел мутацию, которая позволила ему соединяться с ACE2-рецепторами на поверхности клеток человека.

Для того чтобы создать эффективное противовирусное лекарство нужно понимать, что соединение белков вирусов с рецептором имеет ряд особенностей и даже недостатков.

Дело в том, что восприятие классической схемы «ключ-замок» для соединения антигена и антитела, нейромедиатора и рецептора, вирусных белков и рецепторов клеток имеет значительное упрощение. К одному и тому же рецептору, к одному и тому же антителу контрагенты (нейромедиаторы, антигены) присоединяются с разной силой. Т.е. если следовать аналогии ключ-замок, то кроме настоящего, идеально подходящего ключа, к одному и тому же замку может подходить еще несколько ключей похуже, по сути – отмычек.

Вирусные белки, в отличие от белков человека, больше похожи на отмычки, чем на ключи. Их соединение менее крепкое. Вирусу не нужно запускать какие-то процессы в человеческом теле – ему нужно всего лишь проникнуть в клетку.

Впрочем, человеческие белки тоже не идеально соединяются с рецептором. Они соединяются в достаточной мере, чтобы конкурировать с другими белками за данный рецептор.

Это позволяет предположить, что можно искусственно разработать и синтезировать рецептор, который будет связывать белки капсида вируса гораздо сильнее, чем рецепторы человеческой клетки.

Лекарство, содержащее такой искусственный рецептор, начнет конкурировать с рецепторами клетки за белки вирусного капсида. Искусственный рецептор будет связываться с вирусом крепче, чем рецептор клетки, и принимать на себя значительную часть вирусной нагрузки, не позволяя вирусу заражать клетки.

Разработать такой искусственный рецептор опытным путем довольно сложно. И тут на помощь ученым может прийти бигдата и искусственный интеллект, которые позволят смоделировать наиболее подходящий рецептор для белков вирусного капсида.

В итоге этого моделирования, можно получить формулу необходимого вещества, которое будет активнее взаимодействовать с вирусом, чем клетка организма. Это, в свою очередь, будет приводить либо к блокированию вируса, либо к его активации «в пустоту» - саморазрушению капсида, если искусственный рецептор сможет запустить начало высвобождения генома вируса в межклеточное пространство, что в свою очередь приведет к инактивации вируса и невозможности дальнейшего размножения.

По сути, моделирование позволит создать ложный рецептор, обманывающий вирус, предотвращающий заражение клеток организма и значительно снижающий вирусную нагрузку.

Полученная формула станет отправной точкой для химического синтеза искусственного рецептора, после чего можно будет проверить эффект противовирусного действия искусственных рецепторов в лабораторных и клинических испытаниях. Если эффект подтвердится, то можно будет создать широкий спектр противовирусных лекарств нового поколения.

Выводы.

Разные вирусы используют разные механизмы проникновения в клетку. Но «слабые места» у всех одинаковые – необходимость избирательно прикрепиться к клетке и необходимость наличия структур и молекул клетки для процесса размножения.

Изложенные выше варианты технических решений имеют право на жизнь и найдут свое применение для конкретных респираторных, кишечных и, возможно, трансмиссивных вирусных инфекционных болезней человека.

Литература

1. Sokolov A.L. Virus Trap // https://gabr.org/teorii/antivirus.htm Posted on 27 Jan. 2020
2. Sokolov A. Creating a new class of antiviral drugs // https://gabr.org/teorii/antiviral_drugs.htm 10 Feb 2020.
3. Qiangzhe Zhang, Jiarong Zhou, Hua Gong, Ronnie H. Fang, Weiwei Gao, Liangfang Zhang, Anna N. Honko, Sierra N. Downs, Jhonatan Henao Vasquez, Anthony Griffiths. Nano-sponges for deception SARS-CoV-2. The virus recognizes the nano-sponges as a cell and combines with them. As a result, it does not reach a real cell and loses its ability to reproduce. // UC San Diego News Center https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/nanosponges-2020 Posted on 17 June, 2020.
4. Qiangzhe Zhang, Anna Honko, Jiarong Zhou, Hua Gong, Sierra N. Downs, Jhonatan Henao Vasquez, Ronnie H. Fang, Weiwei Gao, Anthony Griffiths, Liangfang Zhangcorresponding. Cellular Nanosponges Inhibit SARS-CoV-2 Infectivity // The Journal Nano Letters. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301960/ Published online 2020 Jun 17.
5. Ashley Yeager. Blood Pressure Meds Point the Way to Possible COVID-19 Treatment // THE SCIENTIST. Apr 2, 2020 https://www.the-scientist.com/news-opinion/blood-pressure-meds-point-the-way-to-possible-covid-19-treatment-67371
6. Recombinant Human Angiotensin-converting Enzyme 2 (rhACE2) as a Treatment for Patients With COVID-19 (APN01-COVID-19). // Apeiron Biologics. April 6, 2020 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335136
7. Sokolov A. Big data and virology. Creation of new anti-viral medicines. // 31 Dec 2020. https://gabr.org/teorii/antiviral_drugs.htm