Достижения в использовании солей лития в клинической педиатрии и дальнейшие перспективы в этой области

В. А. Мельник, А. И. Мельник

Донецкий государственный медицинский университет

Препараты лития уже давно находят ограниченное применение при лечении взрослых, страдающих уролитиазом и некоторыми психическими заболеваниями [7, 48]. В 70-х годах появилась серия сообщений о гораздо более широком и разнообразном влиянии лития на функции человеческого организма [18,43,44,48,49]. К тому времени относятся и первые попытки лечения солями лития больных детей [18,24,25].

В настоящее время фармакологический потенциал препаратов лития интенсивно изучается, но полностью еще не раскрыт [9, 38, 43]. Тем не менее они с успехом используются при ряде заболеваний детского возраста, и круг показаний к их назначению постоянно расширяется [5, 10, 14, 20, 25, 32, 48].

Благоприятные результаты лечения литием связывают с его нормализующим воздействием на клеточную мембрану и течение биологических процессов в самой клетке, ионы лития выступают в роли посредников нервной и гормональной регуляции отдельных органов и целых систем, участвуют в иммунных, гомеостатических и адаптационных реакциях целостного организма, обладают психотропными (ноотропными) свойствами [5, 8, 9, 15, 22].

В нашей стране для медицинских целей производят несколько лекарственных средств: карбонат лития в таблетках по 0,3 г, микалит - микрокапсулированный препарат продленного действия, эквивалентный 0,4 г карбоната лития, а также оксибутират лития в таблетках по 0,5 г и в ампулах по 2 мл 20 % раствора для внутримышечных введений [7]. Последняя лекарственная разновидность представляется наиболее совершенной, так как в своей структуре содержит анионный компонент с самостоятельной и потенцирующей эффекты лития активностью [9].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что под влиянием солей Л замедляются процессы катаболизма белковых молекул, нормализуется нарушенный метаболизм триптофана [4, 21, 28]. Тем самым устраняются, в частности, болезненные проявления при синдроме Кнаппа - Комровера. Отмечена способность ионов лития понижать в крови содержание серотонина и тормозить его накопление в нервной ткани [4]. В присутствии Л затрудняется выход катехоламинов из нервных окончаний и ускоряется разрушение норадреналина в клетках, что может быть использовано при лечении состояний, в основе которых лежит вегетативный дисбаланс с адреналовой гиперреактивностью [9]. Соли Л предотвращают развитие отека легких у экспериментальных животных при введении им высоких доз адреналина, при этом блокируются также betta-адренорецепторы [7, 9].

Многообразные влияния оказывает литий на процессы жирового обмена. Он тормозит синтез непредельных жирных кислот, уменьшает образование простагландинов снижает скорость пероксидации липидов клеточных мембран [8], способствует росту концентрации холестерина в крови [9]. В то же время под влиянием солей лития происходит переключение энергетики тканей с глюкозы на липиды, улучшается утилизация промежуточных продуктов обмена триглицеридов. С учетом этого можно объяснить способность лития устранять у детей метаболические нарушения при циклической ацетонемической рвоте и кетоацидозах другой природы [9].

Применение лития ведет к гиперплазии кортикальных структур надпочечников, уменьшению количества липидов в их секреторных центрах отчетливой стимуляции функции клеток пучковой зоны. Это способствует синтезу глюкокортикоидных гормонов и оптимизации с их помощью адаптационных реакций [9].

С участием солей лития клетки полнее используют фонды макроэргических соединений вследствие ускорения темпов аэробного гликолиза в условиях повышенного уровня сахара в крови [9]. Отчетливо проявляется также антигипоксантное действие лития на мышечные волокна. Содержание лактата в мышечных тканях и крови при этом нарастает медленнее -явления утомления наступают позже, восстановительный период укорачивается. Особенно наглядно действие лития на сократительную способность миокарда [9], наряду с улучшением его энергетики, отмечается удержание ионов калия в миокардиальных волокнах. Следует полагать, что с этим в определенной мересвязана способность лития восстанавливать нарушенный сердечный ритм, причем антиаритмическое действие его препаратов превосходит таковое хинидина, новокаинамида, лидокаина и изоптина. В сочетании с витамином Е ионы лития купируют аритмию при передозировке сердечных гликозидов, суммарный эффект препаратов намного выше достигаемого при раздельном использовании лекарственных средств. Считают что он реализуется путем стабилизации клеточных мембран [9].

Литий повышает артериальное давление, увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию у экспериментальных животных при шоке разной этиологии. При пароксизмальной тахикардии литий урежает частоту сердечных сокращений и дыхания, увеличивает насыщение крови кислородом, отмечается также улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции. Если учесть тормозящее действие ионов лития наагрегацию тромбоцитов и тромбообразование представляется оправданным их использование при тромбогеморрагических процессах и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лечебный эффект усиливается ангиопротекторными свойствами препаратов [9, 24].

Одним из наиболее важных фармакологических свойств солей лития является их способность увеличивать популяцию полиморфно-ядерных лейкоцитов [10,13, 20, 26, 29, 34, 41, 45]. Выяснилось, что литий увеличивает в костном мозгу численность делящихся предшественников гранулоцитов. Наибольший прирост пула клеток установлен через 1,5-2,5 недели от начала приема медикамента. Нейтрофилия сохраняется и после прекращения

приема препарата еще в течение нескольких недель или месяцев [11, 24]. Такие существенные функции нейтрофилов, как подвижность, хемотаксис, фагоцитарная активность при этом остаются на исходном уровне или несколько повышаются [20, 40, 42]. Если же фагоцитарная функция клеток до лечения была нарушена то под влиянием лития отмечается ее стойкая нормализация [36].

Анализ материалов экспериментальных исследований и данных об использовании Л в гематологических центрах однозначно свидетельствует о том, что он не вызывает лейкозной трансформации клеток крови хотя несколько ускоряет пролиферацию уже трансформированных элементов, это касается как клеток миелоидного ряда, так и Т и В лимфоцитов [17, 24, 41].

Известно, что при остром лейкозе вследствие метаплазии костного мозга и прогрессирующего уменьшения плацдарма кроветворения уменьшается пул нейтрофильных клеток. Процесс усугубляется миелотоксическим влиянием цитостатических средств. Сочетанное действие обоих факторов может привести к значительной нейтропении и даже к aгранулоцитозу. Наслоившаяся в этих условиях бактериальная инфекция нередко принимает септическое течение. В связи с этим особенно важным представляется свойство лития преимущественно увеличивать численность популяции нормальных миелоидных клеток [17, 24, 29], тем более, что препарат не уменьшает цитостатические эффекты метотрексата, даунорубицидина и цитозинарабинозида на лейкозные клетки. Таким образом, появляется возможность заметно повысить устойчивость к интеркуррентным инфекционным заболеваниям детей больных лейкозом [35, 37, 42].

Нами исследовалась динамика содержания нейтрофилов периферической крови у 9 детей в возрасте 4-14 лет, которые по поводу острого лимфобластного лейкоза получали преднизолон, винкристин и метотрексат. Во всех случаях вследствие цитотоксического действия названных препаратов развилась гранулоцитопения С целью преодоления последней детям дополнительно назначали карбонат лития в суточной дозе 50-60 мг на 1 кг массы тела Содержание лития в сыворотке крови контролировали методом пламенной фотометрии и корригировали, поддерживая в пределах 0,8-1,2 ммоль/л. Количество нейтрофилов определяли до начала приема препарата лития и на 10-12 и день лечения. Прирост числа миелоидных клеток составил 279,5±112 %. Отличия содержания гранулоцитов до начала терапии и в динамике от такового у детей не получавших препаратов лития, оказались существенными. Достаточный уровень нейтрофильных гранулоцитов сохранялся в течение нескольких недель после отмены карбоната лития. Каких либо побочных явлений, обусловленных приемом препарата, не было.

О положительных результатах применения солей лития для предупреждения и лечения гранулоцитопений индуцированных химиотерапевтическими средствами, сообщается в ряде публикаций [12, 17, 29, 44, 46]. Литий успешно использовали для лечения наследственных гранулоцитопений [25], нейтропении при гликогенозе типа IB [23, 32], синдроме Фелти [30], токсическом агранулоцитозе [39]. При обследовании 3 детей с нейтропениями разной этиологии Р. de Alarcon и соавт. [14] не получили определенных результатов; литий не оказывал сколько-нибудь заметного влияния на нейтропоэз при гипопластических анемиях [19].

Нами применялся карбонат лития для лечения циклической неитропении у 2 больных с синдромом Швахмана. Получены обнадеживающие результаты. О возможности подобной терапии при синдроме Швахмана у взрослых больных сообщают В. А. Алмазов и соавт. [1].

Влияние лития на иммунную систему ребенка не исчерпывается положительными сдвигами в численности и функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов. Избирательно накапливаясь в вилочковой железе, препарат лития отчетливо воздействует на Т-лимфоциты, при этом особенно заметно усиливается их киллерная функция [37]. Стимуляцию иммунных клеток связывают со способностью солей лития улучшать энзимную обеспеченность клеточного метаболизма, а также подавлять избыточную активность аденилатциклазы и в дальнейшем нормализовать соотношение между циклическими нуклеотидами - цАМФ/цГМФ [15, 28, 35]. В литературе обсуждаются и другие механизмы благоприятного влияния препаратов лития при иммунной недостаточности. Учитывается также их противоаллергическое действие [5, 47]. Так, в сочетании с пиридоксальфосфатом и витамином Е литий предупреждал развитие тяжелых нейроаллергических поражений у экспериментальных животных при введении им аллергенов ткани мозга [9].

Карбонат лития применялся нами в комплексной терапии астматического бронхита у детей раннего возраста с проявлениями экссудативно-аллергического диатеза. Непосредственно влияя на основные патогенетические звенья болезни (торможение синтеза и накопления серотонина, повышение уровня глюкокортикоидных гормонов в организме и др.), литий, кроме того, потенциировал действие эуфиллина, гепарина, кокарбоксилазы, витаминов Е и B12. Наступало более быстрое и стойкое выздоровление. Существенным было и уменьшение проявлений атопии.

В последние годы препараты лития все чаще применяют при лечении инфекционно-аллергических артритов, васкулитов, аллергических нейродермитов [3]. Успех в лечении последних связывают с антитиреоидными свойствами препаратов лития. М. В. Качук и соавт. [3] показали, что при наступлении ремиссии у больных на завершающей стадии лечения препаратами лития снижалась ранее повышенная концентрация тироксина и трийодтиронина в плазме крови.

Л. А. Лещинский и соавт. [б] установили высокую антитиреоидную активность карбоната лития у больных тиреотоксическим зобом. Вместе с тем, учитывая большую транквилизирующую и седативную направленность оксибутирата лития , именно ему следует отдавать предпочтение при тиреотоксикозе, особенно в случаях, протекающих с гранулоцитопенией.

Фармакологические эффекты лития лучше всего проявляются при концентрации его в крови в пределах 1,0-1,5 ммоль/л. При меньшем содержании лечебное действие лития ослабляется, при превышении дозы могут возникнуть симптомы интоксикации: разбитость и сонливость, атаксия, тремор мышц конечностей, понос, жажда, нарушения сердечного ритма, сомнолентность, судороги [7, 16, 27, 49]. Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика, поэтому важным условием лечения является систематический контроль за содержанием лития в крови. Методика подобного контроля подробно освещена в работе Р. А. Зарембского и И. Ю. Карягиной [2].

При длительном пероральном применении солей лития возникают расстройства водно-солевого обмена и отеки [21]. Последние более вероятны у больных с явной или слабо манифестированной почечной недостаточностью, ведущей к кумуляции лекарства в организме. Усиливают токсические проявления препаратов лития диуретики [16]. Описаны случаи развития почечного инсипидарного синдрома в результате трансплацентарной интоксикации ионами лития [33]. По мнению Е. Burdach [24], абсолютными противопоказаниями к назначению препаратов лития являются беременность и лактация.

В литературе сообщается о тяжелых обострениях псориаза на фоне приема солей Л [31]. Примерно у 10 % пациентов, длительно лечившихся препаратами лития , развивались симптомы гипотиреоза [3, 11].

Большинство токсических проявлений, обусловленных лития , исчезают вскоре после прекращения приема препарата. Действенным способом предотвращения побочных эффектов солей лития является сочетанное применение их с витамином Е в обычных возрастных дозах [8, 16].

Соли лития у нас в стране не нашли пока должного применения в терапии заболеваний детского возраста. Отсутствуют и соответствующие публикации. В то же время имеющийся арсенал лекарственных препаратов, содержащих литий, достаточен для их использования в педиатрической практике с учетом особенностей клинического течения и характера патологического процесса, а также индивидуальной чувствительности больных и переносимости средств лития.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алмазов В. А., Афанасьев Б. В., Зарицкий А. Ю., Шишков А. Л. Лейкопении.- Л., 1981.

2. Зарембский Р. А.. Карягина И. Ю. // Лаб. дело.- 1984.- № 4.- С. 254-255.

3. Качук М. В., Яговдик Н. 3„ Политое В. Ф. // Вестн. дерматол.- 1986.- № 6.- С. 48-52.

4. Киселева И. П.. Лапин И. П., Прахье И. В. и др. // Журн. невропатол.- 1977.- № 8.- С. 1188-1191.

5. Лазарева Д. Н., Алехин Е. К. Стимуляторы иммунитета.- М., 1985.- С. 198-199.

6. Лещинский Л. А.. Трусов В. В., Пименов Л. Т. // Тер. арх.- 1982.-№ 2.-С. 113-118.

7. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-М., 1984.-Ч. 1.-С. 104-106.

8. Мхитарян В. Г., Ерицян Л. Н. // Журн. экспер. и клин. мед.-1981.-№ 2.- С. 121-125.

9. Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития / Под ред. Б. И. Любимова.- М., 1984.

10. Яворковский Л. Л. // Пробл. гематол.- 1982.-№ 11.-С. 50-56.

11. Яворковский Л. Л. // Фармакол. и токси-кол.- 1983.-№ 5.-С. 117-119.

12. Яворковский Л. Л., Гольдштейн И. А., Зи-ле М. Л„ Яворковский Л. И. // Тер. арх.- 1984.- № 6.- С. 84-87.

13. Яворковскии Л.Л., Яворковскии Л.И. // Там же - 1985- X” 7 - С 84-88

14. Alar con de P.A., Oolberg J., Nelson D, A,. Stockman I.A.// J Pediat - 1983 - Vol 102-P 149-152

15. Alexandrowicz I., Wazewska Czyzewska M., Moszczynski P. et al. // Pol Tyg lek 1979-Vol 34 P 529-530

16. Amdisen A, Scho u M // Побочные действия лекарственных средств/Под. ред. М. Н Дюкса. Пер. с англ.- М., 1983. - С. 41-47.

17. Атанасова Л., Младенов Б.//Съвр. мед. - 1985. - № 3. - С. 116-119.

18. Baldessarin R.J., Lipmski J.F.//Ann. intern. Med. - 1975.- Vol. 83. - P.527-533.

19. Barrett A.J.//International Society of HaematologyCongress, 18 th - Paris, 1978. - Proceedings. Vol 2. - P. 826.

20. Barren A.J., Griscelh C., Buriot D., Faille A.//Lancet, 1977. - Vol. 2. - P.1357 -1358.

21. Baylis P H Heath DA// Ann intern Med 1978 Vol 88 P607-609

22. Bray J Turner A R Dusel F // ClinImmunol Immimopath 1981 Vol 19 P 284 288

24. Ruhrdel P Teichmann В , Theile H // Dtsch Gesundh Wes - 1984 Bd 39 - S 150- 154

24. Burdach EG// Mschr Kmderheilk - 1985 Bd 133 S 72-79

25. Chan H S L Freedmann M H Saun ders F F II Amer J Med - 1981 Vol 70 P 1073-1077

26. Cohen M S Zakhireh В . Metcalf J A Root R К II Blood 1979 - Vol 53 - P 913 915

27. Fitzsimons R В Keane S // Europ J Pediat-1981-Vol 137 P 353 354

28. Gelfand Е Dosch H M Hastings D Shore A II Science 1979 - Vol 203- P 365

29. Gregson M W // Canad J med Technol - 1979 Vol 41 - P 158 164

30. Gupta R С , Robinson W A Kurnick J Е // Amer J Med 1976-Vol 61 - P 29-32

31. Lowe N J Ridway H В // Arch Derm 1978 Vol 114-P 1788 1789

32. McCabe Е R D Melwm T R, Brien D 0 etal //J Pediat-1980-Vol 97 - P 944- 946

33. Mizrahl Е M Hobbs S F Goldsmith D I // Ibid 1979-Vol 94 - P 494-495

34. Murphy D L Godduiin F К Bunney WE// Amer J Psychiat - 1971 Vol 127- P 1559-1561

35. Peretianu D, Lotreanu V // Viata med - 1983-Vol 30-P 197 201

36. Perez H D Kaplan H В Goldstein I M et al // Clin Immunol Immunopath - 1980-Vol 16-P 308-315

37. Perez Cruet J Waite / Mallya A Khaiawali AM// Lithium Contraversies and Unresolved Issues - Amsterdam 1979 - P 881-894

38. Reisberg В , Gershon S // Lithium Contro versies and Unresolved Issues - Amsterdam 1979 P 455-456

39. Robert Z lldiko Z // Orvosi Hetil - 1983 Vol 124 P 277-279

40. Rossof A H Coltman С A / / Experientia (Basel) 1979-Vol 32 - P 238-239

41. Rothstein G, Clarcson D R Larsen W Glosser В I II New EngI J Med - 1978 - Vol 298- P 178 180

42. Shenkman L Borkowsky W Hoizman R S Shopsin В II Clin Immunol Immunopath 1978 Vol 10-P 187 192

43. Singer I Rotenberg D / / New EngI J Med 1973 Vol 289 P 254-260

44. Stein R S Beaman С Mohammed Y A et al //Ibid-1977-Vol 297-P 430-431

45 Stein R S Hanson G , Koethe S Hansen R II Ann intern Med-1978-Vol 88- P 809-810

46. Steinherz P G Rosen G Chauimi F et a I // J Pediat 1980 - Vol 96 P 923 927

47. Verma D S Spitzer G Zander A R etal // Leikemia Res 1982 - Vol 6 P 567-576

48. Williams W 0 Gyory A Z // Aust NZ J Med-1976-Vol 6-P 233 242

49. Woody S N London W L Wilbank G D // Pediatrics - 1971 - Vol 47 P 94-96