Лечение атипической гиперплазии эндометрия прогестинами и аналогами ГнРГ: длительный период наблюдения

T.Perez-Medina. J.Bajo, G.Folguera et al

Gyn Oncology 73, 299-304 (1999)

Введение

Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) определяется как гистологическая картина, характеризующаяся аномальным ростом желез эндометрия с атипией клеточных ядер. Это происходит под влиянием эстрогенов, которым не противопоставлено соответствующее действие эндогенного прогестерона. Клиническая важность этой патологии заключается в ее потенциальной способности к малигнизации, составляющей от 20 до 81%, согласно данным разных авторов (по классической работе Kurman вероятность малигнизации АГЭ составляет 27%). Хирургическое лечение является методом выбора. Однако существует группа женщин, для которых хирургическое лечение неприемлемо из-за противопоказаний к операции или анестезии или из-за нереализованной репродуктивной функции. Терапия прогестинами эффективна в большинстве случаев нелеченной до того ГЭ и даже при раке эндометрия, хотя она требует применения небезопасных доз, и поэтому не может быть рекомендована в качестве стандарта терапии.

За счет своего блокирующего влияния на уровень эндогенных эстрогенов, аналоги ГнРГ тоже используются для лечения АГЭ, хотя только в экспериментальных исследованиях. Некоторые авторы отмечают прямое антипролиферативное действие агонистов ГнРГ на клетки эндометрия.

Данное исследование является первым проспективным длительным исследованием, оценивающим влияние на эндометрий комбинированной терапии прогестинами, вызывающими напрямую атрофию желез, и агонистами ГнРГ, подавляющими продукцию эстрогенов и оказывающими прямое действие на клетки эндометрия. Это сочетание может оказаться эффективным у тех пациенток, которым противопоказано хирургическое лечение.

Материал и методы исследования

22 пациентки, поступившие с гистологическим диагнозом АГЭ с января 1991 по июнь 1993 г, были включены в настоящее проспективное исследование. Средний возраст составил 48 лет, колеблясь от 29 до 65 лет, 16 женщин находились в состоянии пременопаузы, 6 - постменопаузы. Поводом для обращения в клинику послужили жалобы на кровотечение в постменопаузе в 9 случаях, в перименопаузе - в 11 случаях, на аменорею - у остальных 2 пациенток с диагнозом СПКЯ. Диагноз АГЭ выставлен на основании гистероскопии с прицельной биопсией из всех участков, подозрительных на АГЭ.

Причиной отказа женщин от оперативного лечения было желание сохранить фертильность у 2, медицинские противопоказания к операции у 15 и противопоказания к общему наркозу у 5 пациенток.

АГЭ выставлялась на основании увеличения количества и размеров желез эндометрия, сочетающегося или нет с простыми или сложными нарушениями архитектоники, с уменьшением количества стромы между железами, а также на основании наличия клеточной атипии (плеоморфизм, атипические митозы, увеличение ядрышек) (рис. 1 и 2).

После первичной диагностики и получения информированного согласия от каждой пациентки, назначали лечение, включающее 500 мг МПА в неделю в течение 3 мес одновременно с ежемесячными инъекциями Трипторелина (декапептил 3,75) в течение 6 мес.

Ответ эндометрия на лечение оценивался при помощи биопсии. Ответ признавался удовлетворительным (регрессия), когда эндометрий достигал характеристик функционального (пролиферативная или секреторная фаза), гипотрофического, атрофического, децидуально-измененного или с стромально-железистой диссоциацией - во время лечения или контрольного периода (рис. 3 и 4). Неудовлетворительным считался ответ, если АГЭ сохранялась в образцах или наблюдалось прогрессирование во время лечения или рецидив во время контрольного периода. Рецидивом считалось возобновления картины ГЭ после ее первоначальной регрессии.

Контрольный период длился 5 лет, гистероскопию с прицельной биопсией проводили в конце лечения и далее каждые 6 мес контрольного периода.

Результаты

Сложная АГЭ диагностирована у 22 пациенток, простая - ни в одном случае. Трое пациенток выбыли из исследования на этапе лечения. В двух случаях это произошло из-за страха развития рака, в третьем причиной были развившиеся побочные эффекты терапии (тошнота, мигрень, приливы, ночная потливость), т.о. в изучаемой группе осталось только 19 пациенток.

У 12 из 19 (63,1%) кровотечения прекратились с самого начала лечения, у остальных 7 пациенток - в течение первой половины лечебного курса. К концу лечения кровотечения не было ни у одной пациентки.

У одной пациентки в менопаузе (5%) АГЭ прогрессировала в аденокарциному при первом контрольном исследовании после лечения, и ей провели хирургическое лечение. У другой пациентки в менопаузе (5%) АГЭ персистировала, и ей тоже провели хирургическое лечение без осложнений. У остальных 17 пациенток во время первой контрольной биопсии после лечения была отмечена стромальная пролиферация эндометрия с атрофией желез.

Диагностическая гистероскопия с прицельной биопсией показала полное исчезновение АГЭ у 16 пациенток (84,2%) с картиной эндометрия, колебавшейся от стромальной гиперплазии до атрофии - у 11, и соответствующей функциональному состоянию у 5. В оставшемся случае, у пациентки с СПКЯ развилась сложная гиперплазия эндомтерия без атипии в течение 24 мес контрольного периода, и т.о. пациентке провели хирургическое лечение (табл. 1 и 2).

Пациенткам, прошедшим полное обследование, было проведено 12 гистероскопий с прицельной биопсией - процедура переносилась хорошо и не вызывала осложнений.

Обсуждение

По классическим представлениям прогестины назначают для лечения ГЭ и-за их блокирующего влияния на эпителиальный рост. Они снижают количество эстрогеновых рецепторов и ускоряют их катаболизм, стимулируя 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназу и сульфотрансферазу, и таким образом снижают доминирование эстрогенов в гормональном фоне, приводящее к гиперплазии эндометрия.

Неатипическая ГЭ может поддаваться медикаментозному лечению. Хирургия не является единственным методом. Медикаментозное лечение может быть назначено молодым женщинам, желающим сохранить свою репродуктивную функцию, и более старшим женщинам с медицинскими противопоказаниями к операциям и общему наркозу. Реакцию на лечение нужно тщательно отслеживать. При АГЭ, чей потенциальный риск малигнизации оценивается в 29%, было проведено несколько исследований. Ferenezy, обследовавший группу из 25 пациенток с АГЭ, назначал лечение прогестинами и выявил в 60% перстистенцию АГЭ, в 20% прогрессирование в аденокарциному - результаты, сходные с таковыми при отсутствии лечения. С другой стороны, Randall and Kurman, обследовавшие группу из 32 пациенток с АГЭ, леченных прогестинами, отметили в 94% эффект излечения, снижающийся до 75% в случае высокодифференцированной аденокарциномы.

Роль агонистов ГнРГ в лечении АГЭ еще недостаточно установлена, хотя механизм их действия изучен. Признаны новые показания к применению: кровотечение в перименопаузе и ГЭ. Colacurci отметил 68% лечебный эффект, Pace - 92%, Bonfirrato - 100% (в группе из 14 пациенток).

Мы изучали эффективность комбинированной терапии, основанной на влиянии каждого компонента на ГЭ, надеясь получить синергический эффект в большем проценте случаев. Мы не обнаружили подобных исследований в литературе. Патофизиологически является рациональным сочетание высоких доз прогестинов, приводящих к прямой атрофии желез, с аналогами ГнРГ, оказывающими антипролиферативное действие и устраняющими основной стимул развития ГЭ. Эта синергия отразилась в результатах нашего исследования - процент излечения составил 84,5%, персистенция наблюдалась в 2 случаях (10,5%) и рецидив в 1 случае.

Результаты гистероскопии было достаточно трудно интерпретировать, хотя сочетание с биопсией очень помогало прицельности взятия образцов. Визуальная интерпретация была затруднена из-за развивающейся стромальной гиперплазии или неправильной сосудистой сети за счет гипертрофии подслизистого слоя во время стромальной пролиферации. Эти изменения могут быть ошибочно приняты за признаки злокачественности. Дифференциальной диагностике помогает значительное уменьшение толщины эндометрия и отсутствие полиповидных образований, обычных для гиперплазий высокого риска. Окончательный диагноз ставится гистологически.

Комбинация агонистов ГнРГ с высокими дозами прогестинов может рассматриваться как идеальная альтернатива хирургическому лечению АГЭ в случае медицинских противопоказаний к операции и общему наркозу, а также при желании женщины сохранить репродуктивную функцию.

Настоящее исследование проведено на недостаточно большом количестве пациентов, особенно требуется дальнейшее изучение приемлемости этого метода у женщин в постменопаузе, у которых необходимо искать источник повышенного уровня эстрогенов. В любом случае, только эстроген-зависимая опухоль может быть показанием к назначению этого лечения.

Перевод Малярской М.М.