НЕОДИКУМАРИН (Neodicumarinum)

 Этиловый эфир ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты, или 3,3' -карбоэтоксиметилен-бис-(4-оксикумарин).

Синонимы: Пелентан, Аеthylis biscoumacetas, Dicumacyl, Dicumaryl, Ethyl biscoumacetate, Pelentan, Trombarin, Trombex, Trombolysan, Тromexan и др.

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Очень малорастворим в воде и спирте. Неодикумарин сходен по структуре и механизму действия с дикумарином, который был первым и основным представителем антикоагулянтов группы 4-оксикумарина. Однако в связи с высокой токсичностью дикумарин был в последние годы изъят из употребления. Неодикумарин и другие производные 4-оксикумарина относятcя к антикоагулянтам непрямого действия, которые эффективны лишь при введении в организм и не влияют на свертываемость при смешивании с кровью вне организма. По современным представлениям, они являются антагонистами витамина К, необходимого для образования в печени протромбина. Действие непрямых антикоагулянтов связано с нарушением биосинтеза протромбина, проконвертина (фактора VII) и других факторов свертывания крови (IХ; Х). В отличие от антикоагулянтов прямого действия оказывают эффект не сразу, а медленно и продолжительно, обладают кумулятивными свойствами. Разные препараты этой группы обладают при этом различной быстротой и силой действия, а также различной степенью кумуляции. По сравнению с дикумарином неодикумарин обладает меньшим кумулятивным эффектом и менее токсичен. Неодикумарин относительно быстро всасывается при приеме внутрь.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 2 - 3 ч, достигает максимума через 12 - 30 ч. В плазме крови неодикумарин связывается с белками (главным образом с альбуминами). Выделяется в основном с мочой. Под влиянием неодикумарина наряду со снижением протромбина происходят уменьшение содержания проконвертина, некоторое замедление рекальцификации плазмы и снижение толерантности к гепарину. Неодикумарин вызывает также снижение содержания липидов в крови, повышает проницаемость сосудов. Имеются указания, что под влиянием неодикумарина и других производных 4-оксикумарина усиливается простациклинсинтезирующая активность в стенках кровеносных сосудов (см. Простагландины). Неодикумарин и другие антикоагулянты непрямого действия необходимо применять с осторожностью. При передозировке и длительном использовании они могут вызывать серьезные осложнения (кровотечения), связанные не только с изменением свертываемости крови, но и с повышением проницаемости капилляров. Могут наблюдаться микро- и макрогематурия, кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочные и кишечные кровотечения; кровоизлияния в мышцы и т. д.

Применяют неодикумарин для снижения свертываемости крови в течение длительного времени при профилактике и лечении тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, эмболических (но не геморрагических) инсультов, эмболических поражений различных органов. В хирургической практике применяют также для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Неодикумарин применяют также в дополнение к лечению гепарином. Принимают внутрь.

Лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением с обязательным контролем за содержанием в крови протромбина и других факторов свертывания крови. Систематически производят также анализы мочи для раннего выявления гематурии. Индекс протромбина удерживают на уровне 50 - 40 %. В 1-й день лечения обычно назначают по 0,3 г препарата 2 раза или по 0,2 г 3 раза (0,6 г) в сутки; во 2-й день по 0,15 г 3 раза, затем по 0,2 - 0,1 г в сутки в зависимости от содержания в крови протромбина.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 0,9 г. После снижения протромбина до 50 - 40 % продолжают лечение малыми дозами, поддерживая этот индекс неодикумарином до тех пор, пока существует опасность тромбообразования. Прекращать лечение неодикумарином и другими аналогичными препаратами следует постепенно, уменьшая дозу и увеличивая интервал между приемами (до 1 раза в день или через день); внезапная отмена этого и других антикоагулянтов может вызвать быстро компенсаторное повышение концентрации протромбина с опасностью тромбоза.

При лечении неодикумарином и другими препаратами этой группы необходимо тщательно следить за общим состоянием больного и изменениями в свертывающей системе крови. Не реже 1 раза в 2 - 3 дня следует определять индекс протромбина и исследовать мочу (учитывая возможность появления гематурии, что является ранним признаком передозировки). Пренебрежение этим правилом может привести к появлению тяжелых кровотечений. Необходимо учитывать, что определение индекса протромбина (по одноступенчатому методу Квика) не всегда достаточно для выявления сдвигов, произошедших в свертывающей системе крови.

Геморрагии могут возникнуть и при нормальных цифрах протромбина, поэтому для более полного контроля необходимо производить и другие исследования.

Рекомендуется исследовать толерантность к гепарину, фибриноген плазмы, время рекальцификации и протромбиновый индекс или (если это возможно) содержание протромбина (определение производят двухступенчатым методом). Неодикумарин противопоказан при исходном содержании протромбина ниже 70 %, геморрагических диатезах и других заболеваниях, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови, при повышенной проницаемости сосудов, беременности, нарушениях функции печени и почек, злокачественных новообразованиях, язвенных заболеваниях желудочнокишечного тракта, перикардитах.

Не следует назначать неодикумарин во время менструаций (прием препарата прекращают за 2 дня до начала менструаций) и в первые дни после родов.

Осторожность требуется при назначении пожилым людям. В отдельных случаях отмечаются головная боль, понос, аллергические кожные реакции. При кровотечениях следует отменить препарат, немедленно приступить к введению витамина К (см. Фитоменодион, Викасол), назначить препараты группы витамина Р, аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, переливание гемостатических доз (75 - 150 мл) свежей одногрупповой крови.

Необходимо учитывать, что применение барбитуратов в связи с "индукцией" ферментов печени (см. Фенобарбитал) ослабляет действие неодикумарина. У больных, получавших неодикумарин одновременно с приемом барбитуратов, отмена последних при продолжении приема неодикумарина в дозах, вызывавших ранее необходимое понижение индекса протромбина, может привести к возникновению опасных кровотечений.

Одновременно с неодикумарином (как и с другими антикоагулянтами) не следует назначать салицилаты, так как они приводят к диссоциации комплекса неодикумарина с белками плазмы и повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. 4-Оксикумарины могут усиливать действие бутамида (гипогликемия), дифенина (токсические явления), глюкокортикоидов (ульцерогенный эффект и возможность кровотечений при язве желудка).

Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Хранение: список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги; таблетки - в защищенном от света месте.