Желтуха

Курт Дж. Иссельбахер (Kurt J. Isselbacher)

Желтуха, или иктеричность, - это желтая пигментация кожи или склер билирубином. Она в свою очередь обусловлена повышением уровня билирубина в крови. Желтуха может привлечь внимание клинициста при потемнении мочи или желтом окрашивании кожи или склер; именно по иктеричности склер часто впервые определяют желтуху. Подобная пигментация склер объясняется большим количеством в этой ткани эластина, обладающего особым сродством к билирубину. Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи, вызываемой другими причинами, такими как каротинемия, обусловленная присутствием каротиноидных пигментов в крови и сопровождающаяся желтоватым окрашиванием кожи, но не склер.

В норме концентрация билирубина в сыворотке составляет 3-10 мг/л (или 5,1-17 мкмоль/л), а большая часть билирубина обычно находится в несвязанном состоянии. Точный уровень билирубина в крови, при котором желтуха становится клинически явной, варьирует, но обычно ее легко выявить при уровне билирубина более 20-25 мг/л. При выраженной желтухе кожа может приобрести зеленоватый оттенок из-за превращения билирубина в биливердин, продукт окисления билирубина. Прямой билирубин окисляется быстрее, поэтому зеленоватый оттенок кожи чаще бывает при выраженной гипербилирубинемии, обусловленной увеличением в крови концентрации именно прямого билирубина. При воздействии на билирубин видимым синим светом (430-470 нм) образуются метастабильные изомеры билирубина. Эти фотоизомеры полярны (потому что они препятствуют внутримолекулярному связыванию водорода) и могут экскретироваться в желчь, не будучи связанными.

Источники билирубина в норме.

Большинство молекул билирубина образуется в результате катаболизма гемоглобина в стареющих эритроцитах. В норме при этом образуется около 80-85% билирубина в сутки. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока своего существования, составляющего приблизительно 120 сут, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта ферментная система нуждается в кислороде и коферменте, представляющим собой восстановленный никотинамиддинуклеотидфосфат (NADPH). Под действием биливердинредуктазы из биливердина затем образуется билирубин.

Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них служит разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз. Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразования гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемсодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозначаются совместно как ранняя меченая фракция (термин появился при проведении экспериментов с меченым глицином и А-аминолевулиновой кислотой - АЛК). Так, когда меченый глицин вводят здоровому человеку, то приблизительно 15% метки обнаруживают в уробилиногенах кала в течение первых 3-5 сут; 85% метки появляется в широком временном диапазоне, пик се определяется приблизительно через 120 сут; эта фракция отражает образование билирубина в норме в результате деструкции стареющих эритроцитов.

Транспорт билирубина.

Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет две молекулы билирубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом. Определенные органические анионы, такие как сульфонамиды и салицилаты, конкурируют с билирубином за общие места связывания на поверхности альбумина и могут вытеснять из них билирубин, что дает ему возможность проникнуть в ткани, например в центральную нервную систему. Большинство данных относительно связывания с альбумином было получено в экспериментах с использованием непрямого билирубина. Прямой билирубин тоже связывается с альбумином, но как обратимым, так и необратимым способами. Обратимое связывание аналогично нековалентному связыванию непрямого билирубина, но связь прямого билирубина наименее прочная. Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин - билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билирубина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче. Комплекс альбумин - билирубин может также обнаруживаться в сыворотке в течение нескольких недель после устранения обструкции или в период выздоровления больного от печеночной желтухи.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спинномозговой, суставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих количеству в них альбумина, но он отсутствует в подлинных секретах, таких как слезы, слюна и сок поджелудочной железы. На развитие желтухи влияют и такие факторы, как кровоток и отеки. Парализованные конечности и отечные участки кожи имеют тенденцию оставаться неокрашенными, при желтухе у больных с гемиплегией и отеками желтушность может быть односторонней.

Метаболизм билирубина в печени.

Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают три фазы метаболизма:

1) поглощение печенью;

2) конъюгация;

3) выведение в желчь.

Из этих трех фаз выведение, по-видимому, представляет собой фазу, ограничивающую скорость метаболизма, самую чувствительную к повреждению клеток печени.

Поглощение.

Непрямой билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анион-связанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предотвратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание.

Непрямой билирубин растворим в воде, и, для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водорастворимые производные. Это завершается связыванием, вследствие чего большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Эта реакция происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в результате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Как показано на рис. 38-3, эта реакция, по-видимому, двухступенчата и приводит вначале к образованию моцоглюкуронида, а затем образуется диглюкуронид. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида. Непрямой билирубин обычно не поступает в желчь (за исключением случаев его фотоокисления, см. ниже).

Экскреция, или секреция, в желчь.

В норме для того, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Несмотря на то что этот процесс в целом недостаточно ясен, секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависямую и ограничивающую скорость метаболизма фазу в метаболизме билирубика в печени. Если она нарушается, то: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит рсгургитация, или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

Кишечная фаза метаболизма билирубина.

После появления в просвете кишки билирубина глюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой оболочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой кишки и в толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реабсорбируется из тонкой кишки в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь; остальная его часть поступает в мочу в количестве, обычно не превышающем 4 мг/сут. При нарушении механизма печеночной экскреции (например, при гепатоцеллюлярном заболевании) или же значительно усиленном образовании билирубина (например, при гемолитической анемии) концентрация уробилиногена в моче может значительно увеличиться.

Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в пределах 50-280 мг/сут. В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в кишечник (например, при болезнях печени, обструкции желчного протока) или подавления микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

У здорового человека, у которого объем крови составляет 5 л, а концентрация гемоглобина 150 г/л, общее количество гемоглобина в циркулирующей крови составляет 750 г. Поскольку ежесуточно разрушается приблизительно 0,8% всех эритроцитов, то для катаболизма высвобождается 6,3 г гемоглобина.

Экскреция билирубина почками

В норме в моче содержатся столь малые количества билирубина, что их невозможно определить с помощью обычных методов, но его следы можно выявить при проведении чувствительных спектрофотометрических методов исследования. Непрямой билирубин, прочно связанный с альбумином, не фильтруется почечными клубочками, и, поскольку в канальцах процессы секреции билирубина не происходят, непрямой билирубин не поступает в мочу. С другой стороны, прямой билирубнн связан с альбумином слабее, а небольшая его часть (около 5%) вообще остается не связанной с ним. Несвязанная фракция диализируется и фильтруется почечными клубочками. Таким образом, в противоположность непрямому билирубину фракция прямого билирубина плазмы появляется в моче. Соли желчных кислот увеличивают диализируемость прямого билирубина, и при обтурационной желтухе повышенный уровень желчных кислот в плазме может послужить причиной усиленного выделения прямого билирубина. Это также может объяснить, почему при обструкции желчных протоков уровень прямого билирубина в сыворотке имеет тенденцию к выравниванию (не превышает 300- 400 мг/л), в то время как при тяжелом гепатоцеллюлярном поражении он может быть значительно выше.

Химические тесты для выявления желчных пигментов

К наиболее широко применяемым химическим тестам для определения желчных пигментов в сыворотке относится реакция Ван-ден-Берга. При этой реакции пигменты билирубина под воздействием сульфаниловой кислоты теряют азот, хромогенные продукты определяются калориметрически. С помощью реакции Ван-ден-Берга можно отличить непрямой билирубин от прямого в связи с разной растворимостью этих пигментов. Если реакция происходит в водной среде, то реагирует только водорастворимый прямой билирубин (так называемая прямая реакция Ван-ден-Берга). Если же она происходит в метанол е, то внутримолекулярные водородные связи непрямого билирубина разрываются; таким образом, реакция как прямого, так и непрямого билирубина позволяет определить его общий уровень. Количество непрямого билирубина можно рассчитать, если из величины, определяющей общее количество билирубина, вычесть величину, определяющую количество билирубина, полученную в прямой реакции Ван-ден-Берга.

При прямой реакции Ван-ден-Берга наиболее точными оказываются результаты, получаемые при продолжительности реакции в 1 мин. Если реакция продолжается дольше, то небольшое количество непрямого билирубина может начать реагировать в водной среде. В результате, если реакция продолжается в течение 30 мин, то у больного с гипербилирубинемией, обусловленной непрямым билирубином, может быть определен ошибочно низкий уровень непрямого билирубина. Это свидетельствует о том, что полученные при прямой и непрямой реакциях Ван-ден-Берга значения приблизительны (это не абсолютные значения).

Наиболее точный метод измерения количества билирубина в биологических жидкостях заключается в определении образования метиловых эфиров билирубина (щелочной метанолиз) и их концентрации с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Исследования, выполненные с помощью этого метода, показывают, что в норме в плазме содержится преимущественно непрямой билирубин и что лишь менее 4% от общего билирубина приходится на прямую фракцию. Это подтверждает давно существовавшее мнение о том, что определяемая методом Ван-ден-Берга небольшая величина прямого билирубина (1-3 мг/л) ошибочна, с помощью этой реакции определяется завышенное количество прямого билирубина, фактически содержащегося в плазме в норме. Метод ВЭЖХ также позволяет определить, что у больного с болезнью печени и билирубине-мией, обусловленной прямым билирубином, в сыворотке содержится значительное количество как моно-, так и диконъюгатов. Суммарно основные различия в свойствах и реакциях рассмотренных пигментов билирубина представлены в табл.

Основные различия между прямым и непрямым билирубином

Эти свойства относятся к естественно образующемуся билирубину IXa. Другие геометрические разновидности и фотоизомеры ведут себя так же, как прямой билнрубин.

Качественное определение билирубина в моче может осуществляться с помощью таблеток «Иктотест» или методом ныряющей палочки. Пенный тест также прост и позволяет дать качественную оценку. При энергичном встряхивании нормальной мочи в тест-пробирке пена будет совершенно белой, а при содержании в моче билирубина она приобретает желтую окраску. Это различие может быть трудно уловимым и становится очевидным только при непосредственном сравнении образцов нормальной мочи и мочи, в которой содержится билирубин.

За исключением концентрированной мочи самой распространенной причиной ее темно-желто-коричневого окрашивания («темная» моча) бывает билирубинурия. Однако следует учитывать и возможность других механизмов и заболеваний, при которых моча становится темной. К ним относятся желтый цвет мочи в результате приема лекарственных средств (например, сульфасалазина), красный ее цвет при порфирии, гемоглобин и миоглобинурии или приеме лекарственных средств (например, пиридина), темно-коричневый или черный цвет, обусловленный присутствием гомогентизиновой кислоты (при охронозе) или меланина (при меланоме).

Подход к обследованию больного с желтухой

Сразу же после выявления желтухи с помощью клинических или химических методов важно определить, обусловлена она главным образом непрямым или же прямым билирубином. Простой способ решения этой задачи заключается в определении билирубина в моче: его отсутствие позволяет предположить, что гипербилирубинемия обусловлена непрямым билирубином (поскольку он не фильтруется клубочками), а его наличие указывает на гипербилирубинемию, вызванную прямым билирубином. Затем можно приступить к химическому измерению концентрации пигментов билирубина в сыворотке. При гипербилирубинемии, обусловленной главным образом непрямым билирубином, 80-85% общего билирубина в сыворотке определяется в виде непрямого при помощи реакции Ван-ден-Берга, но это количество достигает 96% и более, если определение проводится методом ВЭЖХ. Считают, что у больного гипербилирубинемия обусловлена преимущественно прямым билирубином, если более 50% билирубина сыворотки представлено прямым билирубином. В сыворотке в этом случае будут содержаться как моно-, так и диглюкурониды.

Нарушения билирубинового обмена могут происходить в связи с любым из четырех механизмов: 1) чрезмерно повышенным образованием билирубина; 2) сниженным поглощением билирубина печенью; 3) сниженным связыванием в печени; 4) уменьшением поступления билирубина в желчь (обусловленным как внутри-, так и внепеченочными факторами). Желтуху можно описать также, исходя из патогенетических механизмов или патологических процессов, приводящих к повышенным уровням билирубина. В связи с этим часто используют такие термины, как «гемолитическая желтуха», «гепатоцеллюлярная желтуха», и «обтурационная (или холестатическая) желтуха». Несмотря на то что эта классификация и приведенные термины приносят определенную пользу, у любого конкретного больного может быть несколько механизмов нарушения обмена билирубина или он может страдать более чем одним «типом» желтухи одновременно. Например, у больного с циррозом печени может не только нарушиться функция клеток печени (гепатоцеллюлярная желтуха), но и происходить гемолиз. Кроме того, обтурационная желтуха может быть обусловлена механической обструкцией желчных протоков или функциональными факторами, вызывающими нарушение экскреции билирубина печеночными клетками в желчь.

При гепатоцеллюлярном заболевании (гепатит и цирроз) обычно нарушаются три основные этапа обмена билирубина - его поглощение печенью, связывание и экскреция. Однако экскреция представляет собой этап, ограничивающий скорость обмена билирубина, и обычно именно он нарушается в большей степени. В результате преобладает гипербилирубинемия, обусловленная прямым билирубином.

Желтуха на фоне преобладания в сыворотке непрямого билирубина

Чрезмерное образование билирубина.

Повышенное образование билирубина происходит в том случае, когда увеличенное количество гемоглобина высвобождается из эритроцитов, который поступает в кровоток или в ткани. Это находит свое отражение в повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке, однако он редко превышает 30-40 мг/л. При этом может также несколько увеличиться содержание прямого билирубина, но в процентном отношении оно сравнимо с определяемым у здорового человека, т. е. 4% или менее от общего количества.

Нарушение поглощения билирубина печенью.

Как уже упоминалось, процесс поглощения билирубина клеткой печени включает в себя отщепление пигмента от альбумина и последующее связывание его с лигандином. В некоторых случаях. При желтухе, вызванной употреблением некоторых лекарственных средств (например, флаваспидиновой кислоты), и, возможно, у некоторых больных с синдромом Жильбера может нарушаться эта фаза обмена билирубина.

Нарушение связывания билирубина глюкуронидом.

Встречаются как приобретенные, так и генетически обусловленные нарушения активности печеночной глюкуронилтрансферазы. У плода и новорожденного ее активность низка, что, по-видимому, отчасти служит причиной развития физиологической желтухи, обычно определяемой между 2-м и 5-м днем жизни ребенка. Незначительно уровень фермента снижается при синдроме Жильбера; умеренное его снижение происходит при врожденной негемолитической желтухе II типа, а полностью он отсутствует при редко встречающейся врожденной негемолитической желтухе I типа.

Приобретенные нарушения активности глюкуронилтрансферазы билирубина могут быть вызваны действием лекарственных средств (например, угнетение фермента) или заболеванием печени. Однако при повреждении клеток печени экскреторная способность печени нарушается в большей степени, чем ее способность к связыванию билирубина глюкуронидом. В связи с этим при большинстве гепатоцеллюлярных заболеваний Гипербилирубинемия бывает связана главным образом с прямым билирубином.

Желтуха на фоне преобладания в сыворотке прямого билирубина

Нарушение экскреции билирубина печенью.

Нарушение экскреции билирубина в желчные протоки, независимо от того, обусловлено оно механическими или же функциональными факторами, приводит к преимущественному развитию гипербилирубинемии и билирубинурии, связанной с повышением уровня прямого билирубина. Билирубин в моче служит доказательством гипербилирубинемии, связанной с прямым билирубином, и относится к самым важным признакам, учитываемым при дифференциальной диагностике желтух. Подобные признаки идентичны определяемым при полной обструкции желчного протока; это обстоятельство указывает на то, что желтуху, обусловленную гепатоцеллюлярных заболеванием, редко можно дифференцировать от желтухи, вызываемой обструкцией внепеченочных желчных протоков, только на основании изменений в обмене билирубина. Действительно, часто бывают случаи, когда эти два состояния невозможно различить по какому-либо биохимическому критерию и для постановки диагноза необходимо исследовать биоптат ткани печени или провести другие диагностические методы исследования (например, ультразвуковой).

При нарушении экскреции прямого билирубина в желчь желательно выяснить, посредством какого механизма этот пигмент попадает в системный кровоток. Было предложено несколько гипотез, объясняющих это «возвратное движение»: 1) разрыв желчных канальцев вследствие некроза печеночных клеток, из которых состоят стенки канальцев; 2) закупорка желчных канальцев сгущенной желчью или их сдавление набухшими печеночными клетками; 3) закупорка терминальных внутрипеченочных желчных протоков (холангиолы) воспалительными клетками; 4) изменение проницаемости печеночных клеток; 5) нарушение экскреции, приводящее к накоплению прямого билирубина в гепатоцитах, и последующая диффузия его в плазму. Несмотря на то что некоторые из этих гипотез чисто умозрительны, вполне вероятно, что некоторые из упомянутых механизмов имеют место в действительности. Например, иногда при гистологических исследованиях выявляют утечку желчи через щели в стенках желчных канальцев в областях некроза. Или, например, при микроскопическом исследовании печени крыс, в которую были введены флюоресцентные красители, был выявлен рефлюкс желчи из желчных канальцев в синусоидные капилляры. Однако при этом нет необходимости искать какой-либо анатомический дефект, поскольку при введении больших доз непрямого билирубина в здоровую ткань развивается гипербилирубинемия, обусловленная увеличением концентрации прямого билирубина; руководствуясь простой логикой, это можно объяснить пассивной диффузией.

Обструкция внепеченочных желчных протоков.

Полная обструкция внепеченочных желчных протоков ведет к развитию желтухи с гипербилирубинемией, связанной преимущественно с прямым билирубином, билирубинурией и каловыми массами цвета глины. Поскольку желчь не поступает в кишечник, из каловых масс и мочи фактически исчезает уробилиноген. Уровень билирубина постепенно повышается, но затем обычно остается неизменным, составляя 300-400 мг/л. В какой-то степени его плато можно объяснить установлением баланса между экскрецией почками и превращением билирубина в другие метаболиты. При гепатоцеллюлярной желтухе тенденции к подобному выравниванию не отмечают, но уровень билирубина может превышать 500 мг/л, что отчасти обусловлено одновременно происходящим гемолизом и почечной недостаточностью.

Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков также может привести к развитию желтухи, но только при условии увеличения давления внутри желчных протоков, поскольку экскреция билирубина не будет уменьшаться до тех пор, пока давление внутри них не достигнет величины максимального давления секреции желчи, равного приблизительно 250 мм рт. ст. Желтуха может развиться и при более низком давлении, если обструкция осложнится инфекцией желчных протоков или гепатоцеллюлярной недостаточностью. В связи с этим желтуха, билирубинурия и каловые массы цвета глины не всегда встречаются при частичной обструкции внепеченочных желчных протоков, а количество уробилиногена в моче и кале будет варьировать в зависимости от степени обструкции.

Функциональный резерв печени столь велик, что закупорка внутрипеченочных желчных протоков не приводит к развитию желтухи, если не прекращается отток желчи из большого участка паренхимы. Даже при закупорке двух основных печеночных желчных протоков или большого числа вторичных протоков развития желтухи может не произойти. У экспериментальных животных должна была произойти закупорка протоков, дренирующих по меньшей мере 75% площади паренхимы печени, прежде чем у них развивалась желтуха.

Дополнительные особенности терминологии.

В клинической практике можно встретить сообщение об обтурационной, или холестатической, желтухе. Это означает, что по клиническим и особенно биохимическим данным нет особых оснований предполагать гепатоцеллюлярную недостаточность и что основные признаки заболевания указывают на нарушение или закупорку путей оттока желчи. В типичных случаях у больного следует ожидать: 1 - гипербилирубинемию, связанную преимущественно с прямым билирубином; 2 - минимальные биохимические изменения, характеризующие поражение паренхимы печени; 3-умеренное или выраженное повышение уровня (обычно в 3 или 4 раза выше нормы, или более 250 МЕ/л) щелочной фосфатазы в сыворотке. Повышенный уровень щелочной фосфатазы при желтухе или заболевании печени (в отсутствие других заболеваний, например костей) относится к самым убедительным признакам, на основании которых предполагают нарушение секреции желчи или инфильтративный процесс в печени. Однако одних лишь данных лабораторного исследования может оказаться недостаточно для того, чтобы дифференцировать внутрипеченочный холестаз от внепеченочного.

Некоторые клиницисты термин «обтурационная желтуха» используют в случаях анатомической обструкции желчных путей, а термин «холестатическая желтуха» в случае поражения паренхимы печени, когда обтурационная фаза обусловлена функциональными нарушениями. Тем не менее, поскольку эти два состояния часто неотличимы одно от другого по биохимическим и клиническим параметрам, термины «обтурационная желтуха» и «холестатическая желтуха» часто используются как равнозначные.

Гепатоцеллюлярные нарушения, при которых желтуху считают обтурационной или холестатической, включают в себя: 1 - редкие случаи вирусного гепатита; 2-реакции на лекарственные средства, особенно на хлорпромазин (аминазин) и метилтестостерон; 3 - некоторые случаи алкогольного гепатита или жирового гепатита на фоне алкоголизма; 4 - желтуху в последнем триместре беременности; 5 - большинство случаев синдрома Дабина - Джонсона или синдрома Ротора; 6- доброкачественный, рецидивирующий внутрипеченочный холестаз; 7 - определенные типы послеоперационной желтухи. Эти и другие состояния обсуждаются в гл. 246 и 247.

В заключение следует сказать, что все формы гипербилирубинемии, связанной с прямым билирубином, обусловлены нарушением поступления билирубина в желчь. В большинстве случаев паренхиматозного заболевания печени отмечают широкий разброс изменений биохимических показателей функции печени. Однако в тех случаях, когда к основным определяемым изменениям функции печени относятся гипербилирубинемия, связанная с прямым билирубином, и умеренное или выраженное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке, термин «обтурационная» или «холестатическая желтуха» может оказаться вполне подходящим. Часто для выявления причины холестаза бывает необходимо выполнить дополнительные методы, включая оперативное вмешательство.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского