Дифтерия. Часть 2

Джеймс П. Харниш (James P. Harnisch)

Осложнения.

Различают два типа осложнений при дифтерии:

1) обусловленные распространением налетов по слизистой оболочке дыхательных путей и

2) развившиеся в результате воздействия токсина.

Распространение пленок.

Дифтерийная пленка может распространяться от зева по задней стенке глотки на гортань, трахею и в редких случаях по бронхам, что усугубляет болезнь и способствует учащению токсических повреждений. Закупорка дыхательных путей проявляется одышкой, а по мере нарастания их непроходимости беспокойным поведением больного, участием в дыхании вспомогательных мышц, цианозом и в конечном счете приводит к смерти больного. В некоторых случаях дифтерийная пленка диффузно распространяется по бронхам, клиническая картина при этом проявляется симптомами пневмонии. При вовлечении в процесс гортани голос становится хриплым, появляется крупозный кашель. Бронхолегочная форма дифтерии представляет собой серьезное заболевание не только из-за обструкции дыхательных путей, но и потому, что при ней возможно всасывание токсина с обширных участков слизистой оболочки; уровень смертности при этом довольно высок. По мере регрессирования патологического процесса в легких куски дифтерийной пленки отрываются и могут вызвать внезапную закупорку дыхательных путей; иногда во время кашля может выделиться слепок бронха. В редких случаях дифтерийная пленка с поверхности глотки распространяется на слизистую оболочку пищевода и кардиальный отдел желудка.

Токсические осложнения.

Дифтерийный токсин продуцируют только лизогенные по коринефагам дифтерийные палочки, несущие структурный токсический ген. При передаче этого фага возможно превращение нетоксигенных штаммов возбудителей в токсигенные. Экспрессия структурного токсического гена регулируется бактериальной клеткой организма хозяина. Токсин представляет собой одиночную полипептидную цепочку, состоящую из двух фрагментов. Фрагмент В распознает специфические поверхностные рецепторы на мембранах восприимчивых клеток, в то время как фрагмент А проникает через плазматическую мембрану. Под влиянием фрагмента А в цитоплазме клетки подавляется синтез белка в результате инактивации эукариотного фермента транслокации, фактора элонгации 2 (удлинение). Для инактивации токсина необходим кофактор - никотинамидадениндинуклеотид. Полагают, что токсин влияет на миокард путем уменьшения скорости окисления жирных кислот с длинной цепью при нарушении метаболизма карнитина. В результате триглицериды накапливаются в миокарде и вызывают жировую дегенерацию мышцы.

Почти у 2/3 больных дифтерией развивается миокардит. Однако клинически он выявляется примерно только у 10% из них. Чаще всего определяются изменения тонов сердца, систолические шумы, блокада ветвей предсердно-желудочкового пучка (Гиса), неполная или полная блокада сердца, фибрилляция предсердий, а также преждевременные сокращения желудочков или тахикардия либо и то и другое. Постоянна угроза фибрилляции желудочков, которая часто служит причиной внезапной смерти больного: умирают 90% больных с фибрилляцией предсердий, желудочковой тахикардией или полной блокадой сердца. Выраженная сердечная недостаточность развивается редко. Вначале появляются признаки правожелудочковой недостаточности; самым частым симптомом при этом бывает боль в правом верхнем квадранте живота, обусловленная быстрым увеличением печени. Позднее может присоединиться недостаточность левого отдела сердца. Дифтерийный миокардит далеко не всегда протекает доброкачественно даже у перенесших инфекцию; в ряде случаев могут развиться стойкие изменения миокарда. У умерших через несколько недель после незначительно выраженного миокардита, подтвержденного электрокардиографически, на вскрытии обнаруживали фиброз миокарда. Распространенность и глубина фиброзных изменений миокарда часто были значительно больше, чем можно было предположить об этом на основании изменений на ЭКГ.

Дифтерия может проявляться периферическим невритом. Иногда очень рано (на 2-3-й день болезни) наступает паралич мягкого неба и задней стенки глотки. На 2-6-й неделе от начала болезни в 10% случаев развивается картина типичного неврита. При этом отмечается дисфункция черепных нервов, чаще всего III, VI, VII, IX и Х пар. К основным симптомам относятся нарушения аккомодации, гнусавость голоса, затруднения при глотании. Вместе с тем возможно поражение любых периферических нервов с параличом рук и ног, диафрагмы либо межреберных мышц; в результате недостаточности дыхания может наступить смерть. Развившийся на 2-6-й неделе болезни периферический неврит характеризуется главным образом двигательной недостаточностью; чувствительность нарушается реже. Демиелинизация относится к типичным патологическим признакам. Исследования нервной проводимости указывают на заметную диссоциацию между темпом развития клинических признаков и степенью электрофизиологических нарушений: в раннем периоде болезни на фоне выраженной слабости отмечаются лишь минимальные нарушения скорости проводимости по периферическим нервам. В период клинического выздоровления отмечены наибольшие электрофизиологические нарушения. Признаки периферического неврита могут появиться и через 2-3 мес от начала дифтерии. В этих случаях клинические признаки и течение болезни напоминают картину инфекционного полиневрита. К важнейшим дифференциально-диагностическим признакам при этом относятся потеря чувствительности по типу перчаток и носков и белково-клеточная диссоциация в спинномозговой жидкости, идентичная таковой при синдроме Ландри - Гийена - Барре. По мере прогрессирования болезни возможно нарастание двигательной слабости и появление арефлексии. Наряду с другими неврологическими симптомами может наступить двусторонний паралич лицевого нерва. В редких случаях возможно развитие быстро прогрессирующего восходящего паралича типа Ландри, приводящего к смерти больного. Поздние формы периферических невритов обычно заканчиваются полным выздоровлением, хотя этот процесс может продолжаться в течение года. Весьма редко токсическая форма дифтерии осложняется энцефалитом.

Иногда причиной внезапной смерти становится шок, неожиданно развивающийся без каких-либо предвестников. В ряде случаев он, возможно, обусловлен миокардитом, в других выявить его причины не удается.

Другие осложнения.

При дифтерии иногда развивается инфаркт мозга с гемиплегией; вероятно, он обусловлен эмболией из предсердия у больных с миокардитом и расширением камер сердца. Все больные дифтерией, не получающие противобактериальные препараты, подвержены риску развития суперинфекции легких. При тяжелом, злокачественном, течении на коже может появиться геморрагическая сыпь, однако тромбоцитопения отмечается редко. На ранней стадии дифтерии может определяться неяркая кореподобная сыпь. Вторичная инфекция глотки пиогенным стрептококком группы А может развиться у больных, не получающих антибиотики. После введения противодифтерийной сыворотки иногда развивается сывороточная болезнь. Дифтерия может рецидивировать после лечения, если выздоровевший контактирует с новым источником инфекции вскоре после прекращения лечения. К редким осложнениям относятся бактериемия, эндокардит и менингит.

Клиническое течение и прогноз.

Дифтерийные пленки при легком течении заболевания могут сохраняться не более 3-4 дней даже при отсутствии лечения противодифтерийной сывороткой (антитоксин), при средней тяжести болезни они остаются примерно в течение недели. В первые сутки после введения антитоксина (противодифтерийная сыворотка) размеры и толщина пленок в глотке обычно увеличиваются. По мере обратного развития болезни налет становится рыхлым, легко снимается, не оставляя кровоточащих участков, приобретает пятнистый вид, при этом общая картина напоминает фолликулярную ангину; наконец, налет исчезает, обнажая здоровую слизистую оболочку.

До введения в практику специфического антитоксина уровень смертности составлял примерно 35% в обычных случаях и 90% при вовлечении в процесс гортани. С началом проведения серотерапии он стал составлять 3,5-22%, однако продолжает оставаться высоким при поражениях гортани. В США общий уровень смертности при дифтерии составляет примерно 10%. Летальный исход чаще всего наступает у больных самого раннего и пожилого возраста. Важнейшее значение для прогноза имеет иммунизация. Иммунизированные умирают в 10 раз реже неиммунизированных. Параличи наступают в 5 раз, а злокачественно заболевание протекает в 15 раз реже у иммунных лиц по сравнению с неиммунными. Как правило, чем позднее вводят антитоксин, тем чаще развиваются осложнения и наступает летальный исход. Однако, если антитоксин вводят через 48 ч от начала болезни, то риск развития осложнений и наступления смерти не устраняется. Если число лейкоцитов превышает 25*10⁹/л, повышается риск развития осложнений и летальных исходов.

Диагностика.

Клинические признаки сформировавшейся дифтерийной пленки, особенно на слизистой оболочке глотки, достаточно характерны для того, чтобы заподозрить эту инфекцию. Существует целый ряд инфекционных болезней, при которых образуются псевдопленки, сходные с пленками при дифтерии. К числу этих болезней относятся инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, вирусный экссудативный фарингит, фузоспириллез и острый кандидоз глотки.

Специфическая диагностика дифтерии полностью основывается на обнаружении возбудителя в окрашенных мазках и выделении его в культуре. Опытный специалист обнаруживает дифтерийную палочку в окрашенных метиленовым синим препаратах в 75-85% случаев. Возбудители дифтерии могут быть выделены в культуре при посеве на среду Леффлера через 8-12 ч в том случае, если больной не принимал противобактериальным препаратов. Дифтерийная палочка может размножаться, хотя и несколько медленнее, на обычном кровяном агаре. При лечении антибиотиками, особенно пенициллином или эритромицином, начатом до взятия на исследование мазка, роста бактерий могут не получить в течение 5 дней либо они не вырастают совсем.

Окрашивание исследуемого материала дифтерийным антитоксином, меченным флюоресцеином, позволяет бысто поставить диагноз. Токсигенность выделенных дифтерийных палочек следует проверять путем пассивной диффузии в агаре (метод Элека с использованием плашек), заражения морских свинок либо методом встречного электрофореза. Установление биотипа возбудителя способствует установлению эпидемиологии болезни. Ограниченная возможность эндонуклеазы переваривать ДНК дифтерийной палочки может быть использована для изучения возбудителя, выделенного от больного дифтерией. Сравнение электрофоретических свойств фермента может способствовать идентификации вновь появившихся штаммов от циркулировавших ранее возбудителей. Фаготипиро-вание - слишком сложный метод для применения на практике при вспышках дифтерии.

Лечение.

Больного дифтерией следует изолировать с тем, чтобы он строго соблюдал постельный режим; физические нагрузки в раннем периоде выздоровления должны быть ограничены. Местное лечение при дифтеритическом воспалении глотки неэффективно. Единственным специфическим средством лечения служит антитоксин (противодифтерийная сыворотка). Антисыворотку никогда не следует вводить до проверки чувствительности больного к лошадиной сыворотке (конъюнктивальный и кожный тесты). Существует несколько схем лечения антитоксином. Дозы часто определяются на основании клинических данных. Как правило, чем тяжелее течение болезни или обширнее поверхность пленки, тем большее количество антитоксина следует вводить. В легких случаях можно ввести ее в количестве 10000-20000 ЕД. При среднетяжелом течении, например при образовании пленки на слизистой оболочке глотки, вводят 20 000-40 000 ЕД антитоксина, тяжело больному (при поражении гортани) -50000-100000 ЕД. Общую дозу антитоксина предпочтительней ввести однократно, нежели дробно в течение более длительного периода. В дозе 20 000 ЕД антитоксин предпочтительнее вводить половину внутримышечно, а другую половину внутривенно для того, чтобы ускорить его поступление в ткани. В других случаях после соответствующей проверки на чувствительность всю дозу антитоксина можно ввести внутривенно в 100-200 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 30 мин. При положительных результатах конъюнктивальных и кожных проб (на чувствительность к сыворотке) больного следует десенсибилизировать. Иногда чувствительность больного к сыворотке бывает настолько выражена, что введение антитоксина может быть сопряжено с большим риском наступления смерти. Антитоксин вводят как можно раньше после начала болезни. Он способен связать или инактивировать только свободный токсин, циркулирующий в крови или во внеклеточной жидкости. Если токсин проник в клетку, уменьшить или предупредить его действие не представляется возможным. Противодифтерийную сыворотку следует вводить и при подозрении на дифтерию: в этом случае не обязательно ждать лабораторного подтверждения диагноза. Поскольку уровень смертности повышается в прямой зависимости от срока задержки введения противодифтерийной сыворотки, безусловно, больного с подозрением на дифтерию, не подтвержденную бактериологически, предпочтительнее начать лечить, нежели воздерживаться от проведения специфической терапии.

Прохождение военной службы не является надежным свидетельством проведенной иммунизации, поскольку, начиная с времен II мировой войны и кончая 1956 г., иммунизация воинских контингентов в США проводилась неудовлетворительно. С 1957 г. во всех воинских частях вооруженных сил Америки проводят систематическую иммунизацию личного состава. При отсутствии достоверных сведений о прививках, безусловно, необходимо своевременно ввести противодифтерийную сыворотку. Противобактериальные препараты не влияют на течение болезни, частоту осложнений или ее исход.

Особенно тщательного наблюдения требуют больные с вовлечением в процесс гортани. В легких случаях эффективным может быть вдыхание горячего или теплого пара. При нарастающих явлениях непроходимости воздухоносных путей показана интубация или трахеостомия. Ни при каких обстоятельствах не стоит откладывать эти мероприятия до появления цианоза, поскольку в последнем случае раздражение глотки или трахеи может привести к остановке сердца и смерти. В этих же ситуациях не следует назначать седативные или снотворные препараты, поскольку они могут затушевать картину нарастающей дыхательной недостаточности.

Следует постоянно следить за пульсом и артериальным давлением. Развитие миокардита трудно приостановить лекарственными средствами. Назначение хинидина с целью профилактики аритмий и лечения, по доступным данным, очевидно, не приводит к нужным результатам, вместе с тем высказываются опасения, что он может оказать неблагоприятное действие. Полагают, что при появлении упорных преждевременных желудочковых сокращений или тахикардии можно применять новокаинамид, однако сообщения о результатах этого лечения отсутствуют. Разнообразны мнения и о лечении препаратами наперстянки больных с сердечной недостаточностью. По мнению одних специалистов, они абсолютно противопоказаны, а другие полагают, что при умелом подходе можно, не опасаясь, проводить эффективное лечение дигиталисом. При шоке лечение проводят в зависимости от его этиологии. Отсутствуют данные об эффективности лечения при дифтерии или любых ее осложнениях кортикостероидами и кортикотропином. Антибиотики следует назначать при клинически выраженных формах дифтерии только после введения противодифтерийной сыворотки. Они не действуют на циркулирующий экзотоксин, поэтому ни в коем случае нельзя довольствоваться лишь срочным их введением. Больной должен быть изолирован до тех пор, пока не будут получены двукратно (с интервалом в 24 ч) отрицательные результаты бактериологического исследования отделяемого со слизистой оболочки носа, глотки или других участков. При назначении антибиотиков пробы для бактериального исследования берут как минимум через сутки после окончания лечения.

Лечение носителей.

При отсутствии лечения противобактериальными препаратами дифтерийная палочка обычно исчезает со слизистых оболочек верхних дыхательных путей через 2-4 нед, однако у некоторых лиц она может оставаться в течение длительного периода и даже постоянно. Наиболее эффективен при остром и хроническом носительстве эритромицин. По-видимому, достаточно при этом курсовое лечение (2 г/сут дробно в течение 7 дней). Для того чтобы обеспечить эффективную концентрацию эритромицина в крови, независимо от приема пищи, предпочтительно назначать его в виде покрытых оболочкой таблеток в форме основания, эстолата или этилсукцината. В качестве альтернативных препаратов можно использовать новокаиновую соль бензилпенициллина в дозе 600000 ЕД внутримышечно дважды в сутки в течение 7 дней, клиндамицин по 150 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней и рифампицин по 600 мг/сут однократно в течение 7 дней. Недостаточно эффективны при носительстве дифтерийной палочки препараты тетрациклинового ряда, синтетические пенициллины, аминогликозиды и цефалоспорины, принимаемые внутрь. Для этой цели эффективно парентеральное введение одного из цефалоспоринов, например цефалотина или цефамандола. В двух эндемичных по кожной форме дифтерии регионах Северной Америки выявлена устойчивость дифтерийной палочки к эритромицину. Происхождение плазмид у устойчивых к эритромицину штаммов недостаточно ясно; к счастью, они встречаются редко. По данным первых наблюдений, плазмиды обычно не выявляются в дифтерийных палочках, выделенных со слизистых оболочек дыхательных путей и крайне редко их можно обнаружить в бактериях из соскобов с кожи. Если возбудитель не исчезает после одного курса лечения, рекомендуется провести повторный курс. Этот подход более предпочтителен, нежели тонзиллэктомия, которую производят лишь в крайнем случае, когда бактерионосительство не прекращается даже после повторных курсов антибиотикотерапии. Упорное носительство, возможно, больше связано с неаккуратным приемом препарата, чем с устойчивостью к нему.

Профилактика.

Дифтерия относится к группе так называемых управляемых инфекций. Иммунизация ребенка в возрасте 3 мес должна стать правилом. Дифтерийный анатоксин следует вводить вместе со столбнячным анатоксином и коклюшной вакциной (АКДС), поскольку титры антител бывают выше при использовании ассоциированной вакцины, чем при раздельном введении этих компонентов. Ревакцинацию следует проводить в возрасте 1 года, а затем перед поступлением ребенка в школу. Несмотря на мнение о том, что реакция Шика не относится к необходимой у иммунизированных детей, некоторые врачи до сих пор прибегают к ее помощи для определения антитоксического иммунитета. Реакция Шика действует как ревакцинация. Ее отрицательные результаты не означают, что ребенок иммунизирован. Использование высокоочищенного анатоксина позволяет иммунизировать взрослых, при этом риск развития побочных явлений невелик либо полностью отсутствует. Учитывая это, для вакцинации взрослых следует применять комбинированные препараты столбнячно-дифтерийного анатоксина (АСД), содержащие 1-2 ЕД флоккуляции. Использование этого препарата позволяет избегать развития тяжелых побочных реакций. При этом отпадает необходимость в постановке реакции Малони. Ревакцинацию взрослых проводят по меньшей мере через каждые 10 лет. К сожалению, их ревакцинируют очень редко и у многих лиц пожилого возраста уровень циркулирующего антитоксина очень низок и не обеспечивает должной защиты. В связи с этим они представляют группу высокого риска во время эпидемических вспышек дифтерии.

По вопросу лечения неиммунных лиц, контактировавших с больным дифтерией, мнения расходятся. Существует подход, согласно которому им рекомендуется вводить 3000 ЕД лошадиной противодифтерийной сыворотки внутримышечно после постановки конъюнктивальной и кожной пробы. В ряде стран (не в США) пользуются человеческим дифтерийным иммуноглобулином. Он обеспечивает пассивный иммунитет только при бессимптомном носительстве у неиммунных лиц, контактировавших с больным, однако при лечении больного с клиническими признаками дифтерии его эффективность недостаточна. После введения человеческого дифтерийного иммуноглобулина активную иммунизацию проводят через 6 нед. Доступен и другой вариант, когда при возможности производят посев дифтерийной палочки и проводят первую серию прививок. Затем тщательно наблюдают за лицами, контактирующими с больным, с целью выявить у них признаки острого заболевания. При появлении симптомов следует немедленно ввести противодифтерийную сыворотку. Иммунизированным ранее лицам обычно достаточно провести ревакцинацию анатоксином. Следует проводить посев отделяемого из носоглотки или с поверхности открытых ран у лиц, тесно контактировавших с больным дифтерией или носителями или членами их семей.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского