Лимфоцитарные лимфомы. Часть 2

Винсент Г. ДеВита, Джон Е. Ултман

Лимфома Веркитта.

Впервые диффузная лимфома, образованная в центре фолликула В-клетками, была; выявлена у детей, проживающих в Африке, и охарактеризована Веркиттом. Болезнь отличается уникальными клиническими и эпидемиологическими признаками. Несмотря на то что больные встречаются повсеместно, к эндемическим очагам относятся центральные регионы Восточной Африки и Новая Гвинея. В эндемичных регионах неоднократно были получены подтверждения (серологические данные) инфицирования вирусом Эпстайна-Барр, которые сочетались со специфическими изменениями хромосом.

Мужчины болеют чаще, чем женщины (соотношение заболевших мужчин и женщин в странах Африки составляет 8:5, в Америке 2:1). Средний возраст заболевших детей в странах Африки составляет 7 лет, а в Америке - 11 лет. В своей типичной «африканской» форме лимфома Веркитта первоначально проявляется в виде внелимфатической опухоли, исходящей из челюстных костей. Помимо этого, к излюбленным очагам поражения относятся органы брюшной полости (особенно яичники), а также молочные железы и мозговые оболочки. Возможно вовлечение в процесс костного мозга, хотя и нетипичное для лимфомы Веркитта, лейкоз развивается нечасто. Американскому варианту лимфомы в меньшей степени свойственны опухоли челюстных костей, а на момент диагностики определяется вовлечение в процесс органов полостей таза и живота (преимущественно желудочно-кишечный тракт). У 1/3 больных в конечном итоге в процесс вовлекается костный мозг и/или происходят изменения в спинномозговой жидкости.

Диагноз устанавливается на основании клинических признаков и гистологических и цитохимических данных. Опухоль весьма чувствительна к химиопрепаратам. Реакция на лечение зависит от стадии болезни и объема опухолевых масс. В настоящее время всем больным независимо от стадии процесса назначают химиопрепараты, при этом в половине всех случаев заболевания и у 90 % больных с единичным очагом и минимальной массой опухоли наступает длительная ремиссия, при которой не требуется поддерживающей терапии.

Лечение.

Подходы к лечению больных в последнее 10-летие претерпели значительные изменения. Прошел испытания целый ряд разнообразных форм лечения, в том числе регионарное облучение, общее тотальное облучение лимфатических узлов, лечение одним или несколькими химиопрепаратами, а также их сочетание с облучением. Стратегия лечения была разработана с учетом классификации болезни по стадиям и патоморфологическим проявлениям. Установлено, что, во-первых, наиболее локализованные лимфомы (за исключением I стадии крупноклеточной лимфомы) не поддаются воздействию только облучения, поэтому при попытке лечения этим методом поля облучения должны формироваться так, чтобы не нанести ущерба функциям костного мозга, поскольку в последующем часто возникает потребность в проведении эффективной химиотерапии. Во-вторых, вопрос о лечении больного с лимфомой низкой степени злокачественности (фолликулярная) остается спорным. Несмотря на то что современные методы исследования и сосредоточены на изучении возможности регрессии опухоли при раннем начале агрессивного лечения, доступные в настоящее время данные свидетельствуют в пользу более консервативного лечения, начало которого определяется только симптоматикой болезни. В-третьих, не вызывает сомнений эффективность агрессивного лечения сочетанием химиопрепаратов 3-го поколения при лимфомах средней и высокой степени злокачественности.

Облучение опухолевых очагов.

Принципы проведения эффективного облучения лимфоцитарных лимфом в случае, если оно избирается в качестве первичного лечения, те же, что и при болезни Ходжкина. Эффективность регионарного облучения зависит в основном от гистологического строения лимфомы. При фолликулярных лимфомах после облучения в дозе 44 Гр (4400 рад) уровень развития локальных рецидивов в пределах поля облучения близок к нулю, однако рецидив отдаленных очагов наблюдается постоянно (10-15 % в год). Частота локальных рецидивов (21-37%) у больных с крупноклеточными лимфомами, по-видимому, не зависит от доз в пределах 25-65 Гр. Локальное облучение позволяет добиться продолжительной ремиссии без рецидивов у 60-80 % больных с патоморфологической стадией I, диагностированной при лапаротомии, и только у 30 % больных с патоморфологической стадией II.

Химиотерапия.

В лечении больных с фолликулярными формами лимфом возможны три варианта: отказ от химиотерапии на ранних стадиях болезни, монохимиотерапия и полихимиотерапия. По данным, полученным при наблюдении за тщательно отобранной группой больных с вялотекущими лимфомами, большей части из них химиотерапевтическое лечение потребовалось через 12-24 мес от начала заболевания.

После того как химиотерапия стала впервые применяться для лечения больных со злокачественными опухолями, было установлено, что наиболее чувствительны к ней лимфомы, и продолжительный прием внутрь одного препарата служил методом выбора. В настоящее время в пользу агрессивной комбинированной химиотерапии как начальной формы лечения больных с фолликулярными лимфоцитарными лимфомами свидетельствуют два несомненных факта. Во-первых, современная комбинированная химиотерапия позволяет по сравнению с монохимиотерапией достичь у большего процента больных полной ремиссии на первом году лечения. Во-вторых, у больных с полной ремиссией продолжительность жизни большая, нежели у больных с частичной ремиссией. Таким образом, лечение, обеспечивающее полную ремиссию у большего процента больных, всегда предпочтительнее, при этом токсичность комбинированной химиотерапии не столь велика. Продолжительный прием хлорамбуцила, который чаще всего использовался в прошлом, нередко сопровождался развитием у больного аплазии костного мозга. Этот побочный эффект не отмечен при проведении интермиттирующих циклов комбинированной химиотерапии. После достижения ремиссии и отмены традиционных, более старых форм химиотерапии у больных с фолликулярными лимфомами с низкой степенью злокачественности на поздних стадиях частота рецидивов неуклонно увеличивается, составляя (как и при локализованных формах) 10-15 % в год. Несмотря на то что поддерживающая химиотерапия при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности способствует увеличению продолжительности первой ремиссии, она тем не менее не рекомендуется, поскольку не способствует увеличению продолжительности жизни больных при интермиттирующей реиндукции ремиссии. Решение о начале химиотерапии следует принимать после тщательного обдумывания, поскольку, с одной стороны, неясно, могут ли новые, более агрессивные методы химиотерапии с использованием биологических субстанций (например, антиидиотипические моноклональные антитела) обеспечить контроль за болезненным процессом, а с другой стороны, совершенно очевидно, что этого не удастся добиться при длительном приеме алкилирующих препаратов и применении более старых их сочетаний, включающих циклофосфамид, винкристин, преднизолон как в сочетании с адриамицином (схема CHOP), так и без него. У 16-25 % больных с фолликулярными (нодулярные) лимфомами низкой степени злокачественности, находящихся в состоянии полной ремиссии более 18 мес, в крови обнаруживаются моноклональные В-клетки. У 14 больных с лимфомами средней или высокой степени злокачественности в состоянии полной ремиссии, напротив, эти клетки не были обнаружены. Эти данные лабораторных исследований позволяют объяснить устойчивость рецидивов при лимфомах низкой степени злокачественности (в отличие от курабельных лимфом со средней и высокой степенью злокачественности) и свидетельствуют о целесообразности начальной интенсивной химиотерапии. В настоящее время большинство больных с фолликулярными лимфомами низкой степени злокачественности следует включить в группу для клинических испытаний, которые позволят сравнить эффективность интенсивной начальной химиотерапии с обнадеживающими предварительными результатами с выжидательной тактикой, когда интенсивное лечение начинают лишь при необходимости.

Основные варианты химиотерапии при последних стадиях диффузных агрессивных лимфом

Обозначения: Pro MACE-MOPP - преднизолон, метотрексат, адриамицин, циклофосфамид, эпиподофиллотоксин (VP-16); мустарген, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон.

M-BACOD - метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфамид, онковин, дексаметазон.

COP-BLAM - циклофосфамид, онковин, преднизолон, блеомицин, адриамицин, матулан (прокарбазин).

CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16 - CHOP - циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (адриамицин), онковин, преднизолон; НОАР-гидроксидаунорубицин, онковин, арабинозил-цитозин, преднизолон, блеомицин, IM VP-16 - ифосфамид, метотрексат, VP-16.

АРО и LSA₂-L₂ - буквенное обозначение циклических 10-компонентных комбинаций, обсуждаемых подробно Blaney et al. комбинированной химиотерапии. Этот вариант химиотерапии в настоящее время находится на клиническом испытании.

Совершенно другая ситуация в отношении больных с фолликулярными смешанно-клеточными фолликулярными крупноклеточными (нодулярные гистиоцитарные) лимфомами низкой и средней степени злокачественности. При них комбинированная химиотерапия значительно более эффективна, чем применение отдельных лекарственных препаратов. По данным Национального института рака США, ремиссия наступает в 75 % случаев. В отличие от фолликулярных лимфом, представленных преимущественно малыми клетками с расщепленными ядрами, при рассматриваемых формах лимфом полная ремиссия продолжается до 10 лет после прекращения лечения, а частота рецидивов после 2-го года ремиссии уменьшается.

Выбор метода лечения и его результаты при диффузных лимфомах также определяются главным образом цитологическими характеристиками отдельных опухолевых клеток. Малые лимфоцитарные лимфомы с низкой степенью злокачественности отличаются продолжительным доброкачественным течением с обострениями и улучшением состояния больного подобно тому, что происходит при хроническом лимфоидном лейкозе. Консервативная монохимиотерапия (обычно с использованием хлорамбуцила или циклофосфамида) служит методом выбора при этих формах лимфом; ее проводят в том случае, если этого требует прогрессирование болезни. При диффузных лимфомах со средней степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, и фолликулярных лимфомах преимущественно с тем же типом клеток лечение одинаково.

С 1974 г. известно о высокой курабельности диффузных лимфом средней и высокой степени злокачественности; в том числе диффузных крупноклеточной и смешанно-клеточной, иммунобластной и диффузной лимфомы с малыми нерасщепленными клетками. Низкая дифференцировка опухолевых клеток при этих лимфомах, в связи с чем они клинически ведут себя более агрессивно, в то же время, очевидно, делает эти клетки уязвимыми для цитотоксического воздействия противоопухолевых препаратов. Частота полных ремиссий может достигать 80 %. Неудачи в индукции ремиссии у этих больных связаны с чрезвычайно малой продолжительностью их жизни, доставляющей чаще всего 6 мес - 2 года. У больных в состоянии ремиссии через 2 года после прекращения лечения рецидивы наступают редко. Иногда рецидивы не наступали в период более 15 лет после прекращения лечения. Поддерживающее лечение в период ремиссии не влияет на ее продолжительность.

Комбинированное лечение при лимфоцитарных лимфомах. Специалистами нескольких клинических центров США и Европы было показано преимущество комбинированного лечения (облучение и полихимиотерапия) перед облучением в качестве самостоятельного метода лечения больных с лимфомой II стадии со средней и высокой степенью злокачественности. В I стадии этих лимфом бывает достаточно только радиотерапии. Химиотерапия в дополнение к облучению при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, по-видимому, не способствует значительному увеличению продолжительности жизни больных без рецидивов.

Общее облучение.

Этот метод применялся для лечения больных с лимфоцитарными лимфомами низкой степени злокачественности III и IV стадий. При этом полная ремиссия наступала в 56 % случаев. Сходные результаты были получены у другой группы больных при химиотерапии с использованием более старых схем. Общее облучение, однако, часто приводит к развитию длительно текущих осложнений. Более того, сложности, возникающие при химиотерапии во время рецидивов, свидетельствуют о том, что общее облучение следует проводить только при неэффективности других форм лечения.

Биологические методы лечения при лимфоцитарных лимфомах.

В последнее 10-летие был проведен целый ряд исследований, целью которых было установление роли неспецифической иммунотерапии при лимфоцитарных лимфомах. В одном из них было установлено, что комбинированная химиотерапия в сочетании с вакцинацией BCG позволяет несколько увеличить продолжительность жизни больных в сравнении с той же комбинированной терапией, но без вакцинации. Несмотря на то что эти данные представляют некоторый интерес, вакцину BCG не следует рекомендовать больным с лимфомами, так как современные химиотерапевтические программы позволяют получить более высокие результаты. В последние годы повысился интерес к использованию очищенных биологических препаратов. Первоначально полученные положительные результаты применения неочищенных препаратов интерферона при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, были впоследствии подтверждены в испытаниях с очищенным рекомбинантным а-интерфероном. Полная ремиссия может продолжаться до года и более у значительной части больных. Однако более агрессивные типы лимфом менее чувствительны к этому виду лечения. Интерферон может быть использован в качестве альтернативы на ранних этапах при доброкачественном течении лимфомы, но его применение осложняется необходимостью постоянного парентерального введения, а также побочными реакциями в виде крайней степени слабости, лихорадочного состояния и лейкопении. Таким образом, роль интерферона при лимфомах остается неясной.

Интересные результаты были получены при лечении больных с В-клеточными лимфомами моноклональными антителами к идиотипическим протеинам, которые уникальны для каждой моно-клональной В-клеточной линии. Ими лечили многих больных, однако имеется лишь одно сообщение о достижении при этом длительной полной ремиссии. Резистентность к этому виду лечения обусловлена развитием биклональной пролиферации клеток лимфомы, что распознается при анализе реаранжировки иммуноглобулиновых генов, а также новыми точечными мутациями, сопровождающимися изменениями в идиотипической мишени. Дальнейшие исследования в этой области направлены на разработку способов нагрузки моноклональных антител радиоизотопом. При применении моноклональные антител к Т-клеточным специфическим антигенам у больных Т-клеточными лимфомами наступает лишь краткосрочный эффект.

Трансплантация костного мозга.

Продолжается изучение эффективности трансплантации аутологичного костного мозга в сочетании с интенсивной химиотерапией и/или общим облучением всего тела при лимфоцитарных лимфомах. Этот метод лечения следует предусмотреть при неудаче химиотерапии. Аутологичный костный мозг заготавливают обычно после наступления второй ремиссии, индуцированной химиопрепаратами. Костный мозг освобождают от лимфомных клеток путем обработки моноклональными антителами к определенным типам клеток (антитела анти-В1 при В-клеточных лимфомах и специфические анти-Т-клеточные антитела при Т-клеточных лимфомах), химическими препаратами (4-гидропероксициклофосфамид) и/или фототерапией с применением гематопорфиринов. В дальнейшем после лечения химиопрепаратами в очень больших дозах и/или общего облучения реинфузируют клетки костного мозга. В эксперименте были получены интересные результаты, что послужило основанием для клинических испытаний этого метода, у больных с фолликулярными лимфомами при ускоренном течении процесса или неэффективности химиотерапии, а также у больных с диффузными крупноклеточными лимфомами в период первого рецидива.

Недавно выделенные лейкозные/лимфомные синдромы.

 Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома.

Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома - синдром, выделенный относительно недавно, вызывается единственным в своем роде Т-клеточнотропным ретровирусом человека (HTLV I). Впервые синдром был выявлен у жителей юго-западных регионов Японии, эндемичных по нему, а затем и среди населения островов Карибского моря и юго-восточных регионов США. Для заболевшего характерно появление в периферической крови клеток с полиморфным многодольчатым ядром (в 65 % случаев). Отмечаются генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, патология кожи, гиперкальциемия, а в связи с секрецией остеокластактивирующего фактора в костях формируются очаги остеолиза. Заболевание представляет собой неоплазию посттимических Т-клеток, обладающих хелперным фенотипом Т4+ Т8^-, но функционально in vitro они ведут себя как супрессоры. Волезнь быстро прогрессирует, и, несмотря на то что при применении тех же программ комбинированной химиотерапии, что и при диффузных крупноклеточных лимфомах, можно добиться ремиссии, продолжительность их невелика, а кроме того, опыт этого лечения ограничен несколькими больными. Болезнь следует рассматривать как самостоятельную форму и в соответствии с «Рабочей формулировкой» отнести ее к категории лимфом с высокой степенью злокачественности. Вероятно, в прошлом редкие случаи этого заболевания расценивались как диффузные крупноклеточные иммунобластные лимфомы с высокой степенью злокачественности.

Гистиоцитарный медуллярный ретикулёз.

Этот вид ретикулёза, называемый также злокачественным гистиоцитозом, относится к редким, быстро прогрессирующим заболеваниям, для которых характерны внезапное начало, лихорадочное состояние, нарастающая панцитопения, спленомегалия и умеренная лимфаденопатия. Малигнизации подвергаются истинные гистиоциты ретикулоэндотелиальной системы. Малигнизированные клетки обладают фагоцитарной активностью по отношению к эритроцитам, что усугубляет панцитопению. В единичных случаях наступления длительной ремиссии добивались с помощью больших доз алкилирующего препарата циклофосфамида.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией.

Этому лимфомоподобному системному заболеванию свойственны острое начало, генерализованная лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, а также выраженная конституциональная симптоматика, в том числе лихорадочное состояние, обильное потоотделение, похудание. Возможно появление кожного зуда и сыпи. Все эти клинические проявления очень напоминают симптоматику болезни Ходжкина в поздней стадии. Заболевают взрослые в возрасте 28-92 лет (средний возраст заболевших 62 года). В половине случаев основным симптомам заболевания за несколько недель или месяцев предшествует появление генерализованной зудящей макулопапулезной сыпи. У некоторых больных начало болезни связывается с приемом лекарственных препаратов, в том числе пенициллина и других антибиотиков, фенитоина, сульфаниламидов, галотана, метилдофа и ацетилсалициловой кислоты. Гистологически процесс расценивается не как злокачественное неопластическое заболевание, а скорее как крайняя форма реакции гиперчувствительности (гипериммунная реакция). Некоторые специалисты рассматривают этот вид лимфаденопатии как клинический образец реакции «трансплантат против хозяина». Отмечаются пролиферация В-клеток и выраженный дефицит Т-клеток. При лабораторных исследованиях выявляют анемию, которая у 1/4 больных имеет характер гемолитической с положительной пробой Кумбса. В большей части обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, возможны также лейкоцитоз и эозинофилия.

В биоптатах лимфатических узлов появляются характерные признаки в виде нарушения архитектоники или ее полного стирания за счет полиморфно-клеточной пролиферации с преобладанием иммунобластов, лимфоцитов и плазматических клеток. Кроме того, можно видеть пролиферацию сосудов и накопление большого количества эозинофильных масс в интерстиции. Изменения в печени, селезенке и костном мозге не имеют диагностического значения.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия протекает чаще всего молниеносно. Однако у некоторых больных (примерно у 25 %) продолжительность жизни довольно большая (20-45 мес) при лечении малыми дозами кортикостероидных гормонов или без него. Этим больным не требовалось интенсивной химиотерапии. У других больных (25 %), несмотря на то что им требовалось проведение интенсивной химиотерапии, продолжительность жизни составляла 28-67 мес. У оставшихся 50 % больных независимо от метода лечения заболевание очень быстро заканчивалось летально (продолжительность жизни составила 1-20 мес). Многие больные умирают от некупируемых инфекций и чаще всего от пневмонии, вызванной псевдомонасом и другими грамотрицательными микроорганизмами, пневмоцистами, цитомегаловирусом, а также от микозов. Сообщается, что непосредственной причиной смерти больных служит острая почечная или печеночная недостаточность.

Адекватное лечение не разработано. Его следует начинать с назначения кортикостероидных гормонов. При отсутствии реакции на лечение рекомендуется прибегнуть к помощи программ комбинированной химиотерапии, эффективных при лимфомах. При очаговом процессе можно провести радиотерапию. Принимая во внимание частые неудачи при лечении цитотоксичными препаратами, рекомендуется кратковременное лечение кортикостероидами, способствующими снижению гипериммунного ответа, на фоне лечения левамизолом, стимулирующего функциональную активность Т-клеток.

Осложнения при болезни Ходжкина и лимфоцитарных лимфомах

Осложнения при лимфомах могут быть обусловлены увеличением размеров лимфатических узлов, вовлечением в процесс внутренних органов, а также гематологическими, метаболическими или иммунологическими нарушениями. Осложнения могут быть результатом лечения.

Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов вызывает сдавление или обструкцию окружающих структур, как, например, сосудов (синдром верхней полой вены), дыхательных путей, пищевода, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. Тяжесть этих осложнений может зависеть от локализации опухоли. Возможна и непосредственная инфильтрация лимфомой внутренних органов (паренхима легких, плевра, перикард и сердце) по продолжению с лимфатических узлов средостения. Инфильтрация по лимфатическим каналам из забрюшинных лимфатических узлов обусловливает вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта, результатом чего могут быть его изъязвление, перфорации, кровотечения, инвагинация или нарушение процессов всасывания. Из-за сдавления желчных путей увеличенными лимфатическими узлами в области ворот или вторичной инфильтрации ткани печени при гематогенном метастазировании возможно развитие желтухи.

Центральная нервная система вовлекается в процесс в связи с распространением опухоли из средостения или забрюшинного пространства по продолжению на позвоночник. Симптомы сдавления спинного мозга при этом чаще появляются при болезни Ходжкина, нежели при лимфоцитарных лимфомах, но при последних они более типичны для диффузных крупноклеточных лимфом. Как при болезни Ходжкина, так и при лимфоцитарных лимфомах возможно повреждение черепных нервов и головного мозга. Иногда развивается лимфоматозный менингит, сопровождающийся снижением уровня глюкозы и повышением уровня белка в спинномозговой жидкости, появлением в ней опухолевых клеток. При диффузных крупноклеточных лимфомах, при которых в процесс вовлекается костный мозг, часто выявляется менингеальный канцероматоз, поэтому при них рекомендуется назначать соответствующее профилактическое лечение. В то же время следует отметить, что частота этих осложнений снизилась, по-видимому, в связи с применением современных программ химиотерапии. Реже необычные неврологические признаки появляются при отсутствии непосредственного опухолевого процесса в нервной системе. Сообщается о прогрессирующей многоцентричной лейкоэнцефалопатии, подострой мозжечковой дегенерации, миело- и невропатии. Отмечены единичные случаи полимиозитов. Дифференцировать эту патологию центральной и периферической нервной системы следует с бактериальным и вирусным менингитами, опоясывающим лишаем, с осложнениями, обусловленными токсическим воздействием химиопрепаратов (особенно алкалоиды барвинка розового).

Ткань легких может вовлекаться в процесс в результате распространения опухоли по протяжению с лимфатических узлов средостения при ее гематогенной диссеминации. При болезни Ходжкина с преобладанием лимфоцитов и при фолликулярных лимфомах легкие редко вовлекаются в процесс в отличие от болезни Ходжкина с нодулярным склерозом и с поражением лимфатических узлов ворот легких, когда опухоль распространяется на его паренхиму. К нередким осложнениям химиотерапии относятся пневмонии, дифференциальная диагностика которых затруднена. Осложнения со стороны легких могут сопровождать лечение блеомицином, метотрексатом и другими цитостатиками. Об этом следует помнить при дифференциальной диагностике легочной патологии.

Патология кожи обусловливается гематогенной диссеминацией лимфомы, особенно это свойственно острому (ой) Т-клеточному лейкозу/лимфоме. При лимфомах могут встретиться и неспецифические аномалии кожи, в том числе расчесы, сопровождающие кожный зуд, крапивницу, многоформную и узловатую эритему, эксфолиативный дерматит и дерматомиозит.

Костный мозг чаще всего (в 50-60 % случаев) вовлекается в процесс у больных с лимфомами низкой степени злокачественности и реже (в 10 % случаев) при лимфомах средней и высокой степени злокачественности. При первичном обследовании пациента с болезнью Ходжкина поражение костного мозга выявляют редко, причем оно более типично для случаев, когда костный мозг обеднен лимфоцитами и когда преобладает общая симптоматика. Анемия, нейтропения, тромбоцитопения развивается вследствие замещения нормальной ткани костного мозга, но, как правило, они определяются в поздние стадии болезни. В то же время в основе изменений крови могут лежать гиперспления, кровопотери, иммунные процессы и миелотоксические осложнения химиотерапии.

Часто изменяется и периферическая кровь. Анемия может быть обусловлена желудочно-кишечными кровотечениями при инфильтрации желудочно-кишечного тракта с изъязвлениями слизистой оболочки, нарушениями процессов всасывания железа или фолиевой кислоты, инфильтрацией опухолевыми клетками костного мозга или гемодиализом. Чаще всего гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса отмечается при диффузных лимфомах с низкой степенью злокачественности и несколько реже - при диффузных крупноклеточных и фолликулярных лимфомах и при болезни Ходжкина. Хронический характер болезненных процессов, а кроме того, лучевая и химиотерапия способствуют уменьшению и неэффективности эритропоэза. Нередки изменения и со стороны белой крови. Чаще лейкемизация процесса происходит при лимфомах с низкой степенью злокачественности, реже - при лимфомах со средней и высокой степенью злокачественности. Лейкопения у нелеченых больных заставляет думать о гиперсплении. Лейкопения, развивающаяся в процессе лечения, обычно бывает обусловлена проводимым лечением. Очень редко при болезни Ходжкина и лимфоцитарных лимфомах удается выявить тромбоцитоз. Нередко кратковременное увеличение числа тромбоцитов отмечается после спленэктомии, производимой с целью установления стадии болезни. Чаще в основе тромбоцитопении лежит вытеснение костного мозга опухолевыми клетками, а также гиперспления или миелотоксические реакции на лечение.

Нарушения метаболизма могут появиться вследствие либо непосредственно опухолевого процесса, либо лечения. Гиперурикемия определяется у больных с большим объемом опухолевых масс. Эффективное лечение сопровождается быстрым уменьшением числа опухолевых клеток, что может привести к обострению гиперурикемии со снижением функции почек или даже острой почечной недостаточностью, а в редких случаях - к подагрическому артриту. Гидратация организма больного и лечение аллопуринолом позволяют предупредить развитие этих осложнений.

Гиперкальциемия, обычно связанная с деструктивными процессами в костях скелета, отмечается не более чем в 10 % случаев. Чаще она сопровождает диффузные крупноклеточные лимфомы и смешанно-клеточный тип болезни Ходжкина, а также вариант лимфоцитарного истощения. Иногда гиперкальциемия бывает результатом высвобождения паратгормоноподобной субстанции. Гиперкальциемия сопровождает практически все случаи редкого синдрома острой Т-клеточной лимфомы, вызываемой ретровирусом HTLV I, и бывает обусловлена скорее высвобождением из опухоли лимфокинов и фактора активации остеокластов, нежели непосредственно поражением костей. При гиперкальциемии требуется срочное и адекватное лечение с целью снижения уровня кальция в сыворотке, а также соответствующее специфическое лечение.

Изменения в белковом составе сыворотки при лимфомах отмечаются часто. Особенно высока вероятность увеличения фракций ос_г, а₂- и р-глобулинов при болезни Ходжкина, но эти изменения могут быть выявлены и при лимфоцитарных лимфомах. Увеличение фракции а₂ при болезни Ходжкина обусловлено повышением количества гаптоглобина и церулоплазмина. У 40 % больных в сыворотке увеличивается количество поликлональных гамма-глобулинов (в меньшей степени это свойственно лимфоцитарным лимфомам). Парапротеинемия возможна при лимфоцитарных лимфомах, особенно диффузного типа с низкой степенью злокачественности, и весьма редко встречается при болезни Ходжкина. Гипогаммаглобулинемию как предшественник развития некоторых форм диффузных лимфом с низкой степенью злокачественности определяют у 60 % больных, и несколько реже она отмечается при болезни Ходжкина. Как при первичном, так и при вторичном иммунном ответе можно выявить уменьшение антителообразования.

Осложнения лечения заключаются в радиационных повреждениях тех или иных участков тела, токсическом воздействии химиотерапевтических препаратов, наступлении бесплодия и развитии второй злокачественной опухоли. Многокомпонентная химиотерапия приводит к некоторому снижению функций яичников или яичек у большей части больных, что приводит к аменорее, бесплодию, гипо- и аспермии, однако в период ремиссии при отмене всех химиопрепаратов эти явления полностью исчезают.

Известны случаи развития вторых злокачественных опухолей (преимущественно нелимфоидные острые лейкозы) при лучевом, химиотерапевтическом или сочетанном лечении. Частота их возникновения составляет 1-8 %, а срок появления от момента начала лечения составляет 1,5-19 лет (в среднем 7 лет). Гипо- или апластическая анемия нередко предшествует развернутой картине лейкоза. С помощью метода дифференциальной окраски хромосом установлено, что в предлейкозной фазе высока частота нарушений в хромосомах 5, 8 и 7.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского