Гиперлипопротеинемии и другие нарушения липидного обмена. Часть 2

Майкл Е. Браун, Джозеф Л. Гольдштейн (Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein)

Семейная гиперхолестеринемия.

Это распространенное аутосомное доминантное заболевание регистрируется примерно у 1 из каждых 500 человек. Оно обусловливается мутацией гена рецептора ЛПНП. У гетерозигот обнаруживают дву- и трехкратное повышение уровня общего холестерина в плазме, что считают результатом увеличения количества ЛПНП. У больных с двумя мутантными генами рецептора ЛПНП (семейная гомозиготная гиперхолестеринемия) содержание холестерина ЛПНП в плазме увеличивается в б-8 раз.

Клинические проявления.

Гетерозиготы с семейной гиперхолестеринемией могут быть выявлены уже при рождении, так как в их пуповинной крови содержание ЛПНП и, следовательно, общего холестерина увеличено в 2-3 раза. Повышенный уровень ЛПНП в плазме сохраняется на протяжении всей жизни больного, но симптомы появляются обычно лишь в возрасте после 20-30 лет. Наиболее важной особенностью служит преждевременное и ускоренное развитие коронарного атеросклероза. Инфаркт миокарда наступает в возрасте 20-30 лет, и пик его частоты регистрируется в возрасте после 30-40 лет. Среди больных в возрасте 60 лет примерно 85 % оказываются перенесшими инфаркт миокарда. У женщин его частота также увеличивается, но средний возраст начала его появления у них на 10 лет больше, чем у мужчин. Гетерозиготы по этому дефекту составляют примерно 5 % от всех больных с инфарктом миокарда.

Второе заметное клиническое проявление гетерозиготности по этому дефекту заключается в сухожильных ксантомах. Они представляют собой узловатые вздутия обычно по ходу ахиллова и других сухожилий около коленного и локтевого суставов и по тыльной стороне кисти. Ксантомы образуются в результате отложений эфиров холестерина из ЛПНП в тканевых макрофагах. Макрофаги переполняются липидными каплями и превращаются в пенистые клетки. Холестерин откладывается также в мягких тканях век, образуя ксантелазмы, и в роговице, образуя роговичную дугу. Если сухожильные ксантомы имеют диагностическое значение при семейной гиперхолестеринемии, то ксантелазмы и роговичные дуги встречаются и у многих здоровых взрослых лиц. Частота сухожильных ксантом при семейной гиперхолестеринемии с возрастом увеличивается, и они встречаются примерно у 75 % гетерозигот по этому дефекту. Отсутствие сухожильных ксантом, естественно, не исключает семейной гиперхолестеринемии.

Примерно один человек из миллиона среди всей популяции наследует обе копии гена семейной гиперхолестеринемии и является гомозиготой по этому дефекту. Уровень ЛПНП в плазме при этом значительно повышен с самого рождения. Уже у новорожденных часто, а к возрасту 6 лет всегда определяется своеобразный тип ладонных кожных ксантом. Они представляют собой возвышающиеся желтые плоские образования в травмируемых участках кожи, например в области коленных, локтевых суставов и ягодиц. Почти всегда они развиваются в межпальцевых промежутках кисти, особенно между I и II пальцами. Характерны также сухожильные ксантомы, роговичные дуги и ксантелазмы. Атеросклероз коронарных артерий часто клинически проявляется еще в возрасте до 10 лет, а инфаркт миокарда даже в возрасте 18 мес. Кроме того, отложения холестерина в аортальном клапане могут вызывать симптомы стеноза аорты. Обычно гомозиготы умирают от инфаркта миокарда в возрасте до 20 лет.

При семейной гиперхолестеринемии частота ожирения и сахарного диабета не увеличивается, у больных масса тела, как правило, даже меньше нормы.

Патогенез.

Первичный дефект локализуется в гене рецептора ЛПНП. Эксперименты на культивируемых клетках позволили выявить в этом локусе не менее 12 мутантных аллелей, которые можно объединить в три класса. При наиболее частом из них, называемом рецептороотрицательным, продукт гена лишен функциональной активности. При втором по частоте - рецептородефектном - рецептор обладает всего 1-10 % нормальной связывающей способности по отношению к ЛПНП. При третьем, характеризующемся нарушенной интернализацией, образуется рецептор, связывающий ЛПНП, но не осуществляющий перенос связанного липопротеина внутрь клетки. Этот редкий аллель и обусловливает так называемый дефект интернализации. Гомозиготы обладают двумя мутантными аллелями в локусе рецептора ЛПНП, и поэтому их клетки полностью или почти полностью не способны связывать или поглощать ЛПНП. У гетерозигот локус рецептора ЛПНП содержит один нормальный и один мутантный аллели, поэтому их клетки могут связывать и поглощать ЛПНП с интенсивностью примерно, вдвое меньшей, чем в норме.

Из-за сниженной активности рецепторов ЛПНП катаболизм этих липопротеинов блокируется, и их количество в плазме увеличивается пропорционально снижению функции рецепторов. У гомозигот не только блокируется катаболизм, но и повышается продукция ЛПНП, что считают результатом отсутствия рецепторов ЛПНП на клетках печени. Печень теряет способность удалять ЛППП из плазмы с нормальной скоростью, а в результате большее их количество превращается в ЛПНП. Эта гиперпродукция ЛПНП наряду с неэффективностью их катаболизма и обусловливает высокие уровни липопротеинов этого класса у больных. Повышение уровня ЛПНП приводит к большему их захвату клетками-«чистильщиками», которые, накапливаясь в разных участках, образуют ксантомы.

Ускорение атеросклеротического процесса в коронарных артериях при семейной гиперхолестеринемии также обусловлено высоким уровнем ЛПНП, которые чрезмерно инфильтрируют сосудистые стенки при повреждении эндотелия. Большие количества ЛПНП, проникшие в интерстиций артериальной стенки, оказываются недоступными для клеток-«чистильщиков», и, в конце концов, развивается атеросклероз. Высокие уровни ЛПНП могут ускорять также агрегацию тромбоцитов в участках повреждения эндотелия, способствуя тем самым увеличению размеров атеросклеротической бляшки.

Диагностика.

Гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию предполагают при обнаружении изолированного повышения уровня холестерина в плазме на фоне неизмененной концентрации триглицеридов. Изолированное повышение уровня холестерина обычно обусловливается увеличением концентрации только ЛПНП (тип 2а). Однако у большинства лиц с гиперлипопротеинемией типа 2а семейная гиперхолестеринемия отсутствует. У них определяется особая форма полигенной гиперхо-лестеринемии, занимающей верхнее плато на колоколообразной кривой распределения величин холестеринемии в общей популяции. Гиперлипопротеинемия типа 2а сопровождает также гиперлипидемию множественного типа. Кроме того, она может быть симптомом разнообразных метаболических нарушений, включая гипотиреоз и нефротический синдром.

Гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии можно отличить от лиц с полигенной гиперхолестеринемией и липидемией множественного типа по нескольким признакам. Во-первых, при семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина в плазме обычно выше. Его концентрация 3500- 4000 мг/л с большей вероятностью указывает на гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, чем на другие аномалии. Однако у многих больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией уровень холестерина составляет всего 2850-3500 мг/л, что не позволяет исключить другую патологию. Во-вторых, сухожильные ксантомы позволяют фактически отбросить сомнения в диагнозе семейной гиперхолестеринемии, так как у больных с другими формами гиперлипидемий они обычно отсутствуют. В-третьих, в случае сомнений в диагнозе необходимо обследовать других членов семьи. При семейной гиперхолестеринемии у половины родственников первой степени родства обнаруживают повышенный уровень холестерина в плазме. Гиперхолестеринемия у родственников особенно информативна, если ее обнаруживают у детей, поскольку повышение уровня холестерина в детском возрасте патогномонично для семейной гиперхолестеринемии.

Примерно у 10 % гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии в плазме одновременно повышается уровень триглицеридов (тип 26). В этих случаях болезнь трудно отдифференцировать от гиперлипидемии множественного типа. Существенную помощь в дифференциальной диагностике оказывают сухожильные ксантомы или выявление гиперхолестеринемии у детей из семьи больного.

Диагностика гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как правило, не вызывает трудностей, если врач хорошо знаком с клинической картиной болезни. Большинство больных еще в детстве попадают к дерматологу из-за кожных ксантом. Иногда к врачу обращаются лишь после появления признаков стенокардии или начала обмороков, обусловленных ксантоматозным стенозом аорты. Уровень холестерина выше 6000 мг/л при нормальном содержании триглицеридов и отсутствии желтухи у детей - очень существенный диагностический признак. У обоих родителей должны были бы быть повышены уровни холестерина и определяться другие признаки гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии.

В специализированных лабораториях диагноз как гетерозиготной, так и гомозиготной семейной гиперхолестеринемии может быть установлен путем прямого определения числа рецепторов ЛПНП на культивируемых фибробластах кожи или свежевыделенных лимфоцитах крови. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия диагностируется in utero по отсутствию рецепторов ЛПНП на культивируемых клетках амниотической жидкости. Мутантные гены рецептора ЛПНП можно идентифицировать непосредственно в геномной ДНК больного, используя рестрикты и так называемые southern-блоты.

Лечение.

Поскольку атеросклероз при этом заболевании обусловливается продолжительным повышением уровня ЛПНП в плазме, необходимо предпринимать любые попытки к его нормализации. Больных следует перевести на диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасыщенных жиров. Это означает обычно исключение из нее молока, сливочного масла, сыра, шоколада, крабов и жирного мяса и добавление полиненасыщенных растительных масел, таких как кукурузное и подсолнечное. В этом случае уровень холестерина в плазме у гетерозигот снижается на 10-15 %.

Если с помощью диеты не удается нормализовать содержание холестерина, следует добавлять смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин. Они захватывают желчные кислоты, экскретируемые печенью в кишечник, и препятствуют их обратному всасыванию. Печень реагирует на уменьшение количества желчных кислот превращением в них дополнительных количеств холестерина. Это сопровождается повышением синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что в свою очередь вызывает снижение уровня ЛПНП в плазме. К сожалению, бальные реагируют на уменьшение желчных кислот повышением синтеза и холестерина в печени, что в конечном счете ограничивает долговременную эффективность лечения с помощью секвестрантов желчных кислот. При сочетании диеты со смолами, связывающими желчные кислоты, уровень холестерина в плазме гетерозигот обычно снижается на 15-20 %. Вводя дополнительно никотиновую кислоту, можно уменьшить компенсаторное усиление печеночного синтеза холестерина и тем самым еще больше снизить его концентрацию в плазме. К основным побочным эффектам смол, связывающих желчные кислоты, относятся вздутие кишечника, спазмы и запоры. Главные побочные эффекты никотиновой кислоты связаны с ее гепатотоксичностью. У большинства больных она вызывает также приливы крови к голове и головную боль. Для лечения при семейной гиперхолестеринемии применяют и пробукол. Механизм его действия неизвестен.

Большие надежды в лечении больных с гиперхолестеринемией связывают с новым классом экспериментальных лекарственных средств. Они ингибируют З-гидрокси-3-метилглютарилкофермент А-редуктазу - один из ферментов на пути биосинтеза холестерина. При снижении синтеза холестерина уменьшается продукция ЛПНП и увеличивается их клиренс печенью вследствие повышения продукции рецепторов ЛПНП. Сочетание этих эффектов приводит к снижению уровня холестерина в плазме на 30-50 %. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы еще более эффективны, если вводятся вместе со смолами, связывающими желчные кислоты (холестирамин). Один из ингибиторов (мевинолин) проходит клинические испытания.

Умеренное или значительное снижение уровня холестерина в плазме у гетерозигот часто происходит после наложения кишечного анастомоза в обход подвздошной кишки. Эта операция вызывает тот же эффект, что и смолы, т. е. она провоцирует ускорение выведения желчных кислот с калом. Она может быть показана больным, которые не переносят лекарственного лечения.

Гомозиготы обычно труднее поддаются лечению, по-видимому, потому, что у них не может увеличиться продукция рецепторов ЛПНП. Сочетанное лечение (диета, связывающие желчные кислоты смолы и никотиновая кислота) в целом малоэффективно. У нескольких детей удалось добиться успеха путем наложения портокавального анастомоза. Однако этот способ лечения все еще апробируется. У всех гомозигот уровень холестерина снижается при плазмообменной терапии, проводимой с месячными интервалами. (Форменные элементы крови при этом отделяются центрифугированием.) После каждой процедуры плазмообмена содержание холестерина в плазме уменьшается примерно до 3000 мг/л, а затем в течение 4 нед постепенно возвращается к исходному уровню. При доступности необходимого оборудования плазмообмен служит методом выбора в лечении гомозигот. У одного ребенка была пересажена печень, что обеспечило появление рецепторов ЛПНП и снизило уровень ЛПНП на 80 %.

Семейная гипертриглицеридемия.

Это часто встречающаяся аутосомно-доминантная аномалия сопровождается повышением уровня ЛПОНП в плазме, что приводит к гипертриглицеридемии.

Клинические проявления.

Гипертриглицеридемия появляется обычно не ранее чем в пубертатном или постпубертатном периоде. Затем уровень триглицеридов в плазме натощак повышается до 2000-5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемию и гиперинсулинемию. Часто присоединяются гипертензия и гиперурикемия.

Частота атеросклероза увеличивается. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6 % всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способствует атеросклерозу. Как уже отмечалось, часто это заболевание сопровождается диабетом, ожирением и гипертензией. Каждая из этих патологий могла бы сама по себе способствовать развитию атеросклероза. Для семейной гипертриглицеридемии ксантомы нехарактерны.

Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпенсируемый сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, прием противозачаточных пилюль, содержащих эстрогены, и гипотиреоз. В каждом случае уровень триглицеридов в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных развивается смешанная гиперлипидемия, т.е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень хиломикронов предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита. После устранения эффекта привходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвращается к исходному уровню.

У отдельных больных из некоторых семей тяжелая форма смешанной гиперлипидемии развивается даже при отсутствии известных осложняющих факторов. В этих случаях говорят о так называемой семейной гиперлипидемии типа 5. У других членов той же семьи может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии (тип 4).

Патогенез.

Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертриглицеридемию, не выяснены. Вероятно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями.

У некоторых больных основной дефект заключается, по-видимому, в нарушении катаболизма триглицеридов ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП вследствие ожирения или диабета не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Причина нарушения катаболизма неясна. После введения гепарина активность липопротеинлипазы в плазме, как и в норме, увеличивается, а нарушений структуры липопротеинов обнаружить не удается.

Увеличение частоты диабета и ожирения при этом синдроме считается случайным и связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются увеличением продукции ЛПОНП и, следовательно, усиливают гипертриглицеридемию. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих диабетом без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без диабета, что указывает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном наследовании генов диабета и гиперхолестеринемии последняя становится более выраженной, и больные с большей вероятностью обратят на себя внимание медиков. Точно так же у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень триглицеридов в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врача. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается и вероятность ее обнаружения повышается.

Диагностика.

О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня триглицеридов в плазме на фоне нормального содержания холестерина. У большинства больных плазма на вид прозрачна или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи хиломикроны обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнаруживается увеличение пре-р-фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упоминалось, у некоторых больных может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества хиломикронов и ЛПОНП. В этих случаях при хранении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (хиломикроны) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5).

В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП независимо от сопутствующего повышения уровня хиломикронов довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обусловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией.

В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не е изолированной гиперхолестеринемией. Определение уровня липидов в плазме у детей в этом случае бесполезно, так как заболевание, как правило, не проявляется до пубертатного возраста.

Лечение.

Следует попытаться уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи. Необходимо также уменьшить содержание в ней насыщенных жиров. Алкоголь и пероральные контрацептивы должны быть исключены. При сахарном диабете требуется соответствующее интенсивное лечение. Необходимо определить функцию щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза провести соответствующее лечение. При неэффективности всех этих методов можно назначить никотиновую кислоту или гемфиброзил, которые помогают некоторым больным. Механизм действия этих препаратов недостаточно ясен. У больных с резко выраженной гипертриглицеридемией часто очень эффективной оказывается диета, в которую включен рыбий жир.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского