Преждевременная менопауза

Premature menopause. A multidisciplinary approach

D.Singer, M.Hunter. London,2000. 296 p.

(Избранные отрывки. Перевод Малярской М.М.)

Определение и история проблемы.

Менопауза, отсчитываемая с даты последней менструации, считается преждевременной, если возникает у женщин не старше 40 лет. В медицинской литературе встречаются колебания критического возраста от 35 лет (Bjoro 1966, Jones et Reuhsen, 1967) до 43 (Luisetto et al, 1995). Однако большинство исследователей говорят о возрасте 40 лет (Aubard et al 1997, Conway 1997, Sung et al, 1997). Самый ранний срок наступления преждевременной менопаузы отмечен у 13-летней девочки (Huerta e al 1995, Schiffman et al, 1997).

Две тысячи лет назад менопауза в 40 лет рассматривалась как нормальное явление (Аристотель, 4 в. до н.э.). С увеличением продолжительности жизни увеличился и средний возраст наступления менопаузы.

Преждевременная менопауза проявляется, когда выпадение функции яичников приводит к развитию вторичной аменореи или когда менструация так и не начинается (первичная аменорея). В основе лежит гибель фолликулов. Преждевременная менопауза также известна как гипергонадотропная аменорея, синдром истощенных яичников, преждевременная яичниковая недостаточность. Иногда делают различия между синдромом истощенных яичников и синдромом резистентных яичников. В последнем случае в яичниках содержатся фолликулы, но они неактивны, в то время как при СИЯ фолликулярный аппарат отсутствует.

Различают естественную менопаузу и ятрогенную (кастрацию), наступающую вследствие вмешательства извне - хирургического, химического, радиактивного. Однако психологические последствия преждевременной менопаузы не зависят от вызвавшей ее причины.

Одно из первых медицинских описаний ранней менопаузы в 17 лет сделал Kisch в 1920 г. В 1925 г. психоаналитик H.Deutsch описала 35-летнюю женщину с преждевременной менопаузой. "Она подозревала, что это было связано с приближающимся взрослением ее сына…ее…страх инцеста заставил ее искать спасения в преждевременной менопаузе". Все исследователи, описывавшие случаи преждевременной менопаузы, отмечали ее редкость. Сегодня частота встречаемости оценивается от 1-3% женской популяции (Wheeler, 1995; Davis, 1996) до 10% (Sadler & Syrop 1987). Такие различия могут объясняться разницей возрастных критериев преждевременной меноаузы. Некоторые различают раннюю менопаузу - у женщин 40-45 лет, и преждевременную менопаузу - у женщин до 40 лет (Crosignani et al, 1998).

Точная природа преждевременной менопаузы неясна. Это состояние описывается как "многофакторный синдром, в развитии которого могут принимать участие генетические, иммунные и факторы внешней среды" (Tulandi & Kinch, 1981). Обычно это состояние необратимое, однако описано несколько женщин со спонтанным выздоровлением (Anasti, 1998). У двух третей женщин отмечается вовлеченность иммунных механизмов, аутоиммунные реакции (Hoek et al, 1997). Аутоантитела могут повреждать яичники и, возможно, другие органы, например, щитовидную железу, активируя в их клетках апоптоз (Billing et al, 1996). Другие возможные причины: вирусные инфекции, хромосомные аномалии (чаще всего синдром Тернера или различные дефекты Х-хромосомы, Barlow, 1996). В качестве возможных факторов внешей среды рассматриваются химические токсины (Silbergeld & Flaws, 1999).

В качестве дополнительной теории предполагается влияние психологический факторов на наступление преждевременной менпоаузы. Например, хронический стресс, вызывающий повреждение эндокринных желез (Vermeulen, 1993). Достаточно выраженное эмоциональное расстройство может "так нарушить деятельность мозга, что гипоталамус прекращает работать в полную силу" (Winston, 1986).

Индивидуальные психологические реакции могут изменять функцию иммунной системы (Laudenslager et al, 1993). Взаимоотношения между иммунной и репродуктивной системами достаточно сложны. Например, повышенный выброс кортикостероидов может нарушать синтез гонадотропинов. Клетки иммунной системы участвуют в регуляции деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (Vinatier et al, 1995).

Социальный аспект

Психологическая причина преждевременной менопаузы зависит от особенностей социального, культурного и материального положения. Исследование, проведенное в восьмидесятых годах, выявило, что преждевременная менопауза чаще встречается в бедных населенных пунктах Индии, чем в преуспевающих городских центрах (Mahdevan et al., 1982). Различия встречаемости связывались с различиями в рационе, образе жизни и количестве детей.

В более позднем этнографическом исследовании двух групп женщин, влиянию биосоциальных факторов, таких как образ жизни, рацион, количество рожденных детей и генетические различия гормонального статуса, уделялось особое внимание. Beyenne (1986) обнаружил, что среди женщин индейских племен Мексики и сельских жительниц Греции в среднем менопауза наступает в 35-45 лет, у 7% имеет место преждевременная менопауза в возрасте 30-35 лет. Раннее наступление менопаузы у индейцев рассматривается как нормальное явление для женщины, имеющей много детей, поскольку считается, что женщина израсходовала данный ей природой запас крови. Индейские женщины ожидают менопаузу как счастливое время жизни, свободное от различных ограничений и запретов юности. Напротив, греческие женщины рассматривают менопаузу как сигнал старости. Гречанки отмечают те же симптомы, что и западные женщины, однако здесь эти симптомы не рассматриваются как болезнь. Главное в обеих культурах - соответствие возраста и семейного положения: беременность в позднем возрасте - постыдное явление и для самой женщины и для ее семьи; бесплодие в репродуктивном возрасте - несчастье и законный повод для развода, ибо дети - необходимое условие выживания в старости. В обеих культурах менопауза ожидается после 30 лет, в зависимости от времени менархе и паритета. Преждевременная менопауза считается проблемой при отсутствии или небольшом числе рожденных детей. С менопаузой связывают приход болезней, повышение раздражительности и меланхолии.

Естественный переход в неестественное время

Психологически - три “м”: менструация, материнство, менопауза, - являются кардинальными событиями в жизни женщины. Первое означает превращение девочки в женщину, второе - выполнение ее основного предназначения, третье - завершение репродуктивного периода жизни. Поскольку преждевременная менопауза - это нечто, что по определению наступает слишком рано, она представляет собой серьезное психологическое испытание. Может появиться страх или уверенность в собственной ущербности, потеря самооценки и чувство тревоги из-за потери возможности управлять собой, своим телом, своими жизненными планами.

“С самого раннего детства мы учимся управлять своей жизнью, учимся преодолевать хаос. Травмирующие события обостряют наш страх того, что хаос опять поглотит нас” (Leik&Davidsen-Nielsen, 1991).

Переход в новую жизненную фазу всегда меняет собственную самооценку с позиции оценки “для себя” на оценку “для других” (Goffman 1959, Gilbert 1992). Множественные исследования показали, что взрослые, чувствующие свои отличия от других, часто имеют заниженную самооценку (Rosenberg 1979), женщины испытывают недовольство своей внешностью гораздо чаще мужчин (Fallon & Rozin 1985, Tiggerman &Pennington 1990).

Большинство людей, а молодые женщины особенно оценивают себя в сравнении с другими, особенно сверстниками. Девочки стыдятся форм своего тела, особенно со времени менархе. Уверенность в том, что она “нормальная”, “как все” - залог душевного комфорта, особенно в такой период жизни, когда все так резко меняется - и физиология, и психология, и социальный статус. Взрослая молодая женщина чувствует себя более уверенно относительно своей внешности, чем девушки-подростки, у которых преобладают отрицательные эмоции по этому проводу (Tobin-Richards et al 1983, Peterson & Crocket 1985). Отношение к менопаузе зависит от отношения к менструации, особенно в случае преждевременной менопаузы, когда разрыв между началами этих периодов жизни очень узок.

“Моя первая менструация пришла в 12 лет, была для меня острым стрессом. Я помню, как моя мать пошла в другую комнату сообщить об этом отцу. Мне хотелось, чтобы земля разверзлась и поглотила меня. О чем я совершенно не подозревала - это то, что та менструация была одной из всего двух менструаций во всей моей жизни. Вторая пришла через пару месяцев, и больше их не было. Мои яичники отключились, усохли и отказались служить мне” (Susan, 32 года).

Менструации расцениваются в основном как “неприятность” (48%), “неизбежное зло” (27%). Только 25% не считают это проблемой (Scambler&Scambler 1993), что неудивительно в контексте представления менструаций средствами массовой информации: “ежемесячная травма менструации … в большинстве случаев приводит к сильной раздражительности” (The Mail on Sunday 4 April 1993).

Чем раньше приходит менопауза, тем больший стресс она вызывает. В случаях, когда дочери достигают менопаузы одновременно или раньше своих матерей, это вызывает чувство несправедливости и смущения. Исследования показывают, что сильный стресс своего отличия от сверстниц - это важнейший психологический фактор, превалирующий над всеми остальными психологическими и социальными проблемами менопаузы, не зависящий от семейного положения, образования и количества детей (Lennon 1982).

Продолжительность репродуктивной жизни женщины, в отличие от мужчины, ограничена. Женщины балансируют на лезвии ножа времени - их можно рассматривать как “живые жертвы времени” (Bollas 1995). Женские биологические часы в виде аденогипофиза запрограммированы. “В то время как мужчины полностью владеют своими репродуктивными органами, женщины всего лишь временно арендуют их” (Welldon 1988).

Поставленные в условия гонки со временем, женщины стремятся к реализации родительской функции раньше мужчин Преждевременная менопауза выбивает женщину из гонки задолго до ожидаемого финиша (Woollett 1995).

Трудно считать преждевременную менопаузу таким же естественным процессом, как “своевременную”, и это является одной из основных психологических проблем преждевременной менопаузы. Все психологические трансформации обостряют самооценку, которая может быть позитивной или негативной, что зависит в большой степени от социальных обстоятельств, в которых эти трансформации происходят. Как правило, понимание прихода преждевременной менопаузы приходит неожиданно, и поскольку оно происходит невовремя, это вызывает у женщины ощущение собственной ущербности. В Западной культуре, в частности, менопауза рассматривается как нежелательная трансформация. Осложненная фактом своей преждевременности, менопауза создает женщине много проблем, как материальных, так и психологических. Вплоть до таких осложнений, как обычные просьбы других женщин одолжить тампон, - женщины решают, что они должны носить их с собой, чтобы избежать неприятных объяснений. Дети, играющие на улице, жалобы подруг на болезненные менструации, - все может вызвать неадекватную психологическую реакцию у женщины с преждевременной менопаузой.

Еще один психологический аспект преждевременной менопаузы связан с мнением, что происходящие события имеют рациональное объяснение. Редкость преждевременной менопаузы затрудняет привыкание к столь резко и неожиданно изменившемуся собственному статусу и вызывает вопрос - за что такое наказание и в чем смысл оставшейся жизни. Женщины начинают обвинять себя в ошибках прошлой жизни - реальных и вымышленных (Simons 1995). Может возникнуть чувство потери себя - и для себя и для других, особенно при разрушении мечты иметь детей.

Эти аспекты особенно имеют место в современном индустриализованном западном мире, где общность и индивидуальность четко распределены между полами. В основном мужчины рассматриваются как действующие отдельно от других, а женщины олицетворяют общность, взаимосвязанность. Имеется предположение, что такие различия определяются разными системами ценностей (Gilligan 1982) Потеря потенциальных семейных связей, общности, особенно тяжела для женщины, теряющей возможность рожать.

Глава 2.

Этиология, диагностика и прогноз

Яичники - уникальный орган человеческого тела, прекращающий работать задолго до окончания жизни. Менопауза наступает, когда количество фолликулов в яичниках снижается ниже критической величины, прекращается их созревание и менструации. В среднем, менопауза развивается к 50 годам (McKinlay et al, 1992). Около 1% женщин достигает менопаузы к 60 годам, и около 1% - до 40 лет. Официально менопауза, наступившая до 40 лет, считается преждевременной.

Яичник состоит из 4 типов клеток. Ооциты превращаются в яйцеклетки. Клетки гранулезы окружают каждый ооцит, формируя примордиальный фолликул, который при соответствующей стимуляции может созреть до доминантного. Клетки теки окружают каждый фолликул и созревая, превращаются в клетки стромы, которые наполняют центр яичника. Поддерживающие клетки продуцируют фиброзные волокна яичника. По мере созревания фолликула клетки теки выделяют тестостерон, который превращается в эстрогены в соседних клетках гранулезы. После овуляции фолликул превращается в желтое тело и продуцирует прогестерон. Все остальные растущие фолликулы сморщиваются, и яичники готовится к новому циклу.

Преждевременная менопауза может быть вызвана любыми факторами, уменьшающими количество фолликулов. У эмбриона образуются предшественники гамет в урогенитальной складке. Затем эти зародышевые клетки мигрируют в яичник. В яичнике они размножаются, образуя по 3,5 миллиона потенциальных фолликулов в каждом яичнике (Baker, 1963).

С этого времени ооциты находятся в состоянии профазы 1 мейоза - вплоть до овуляции, т.е. в течение десятков лет. Этот процесс резко отличается от сперматогенеза, который происходит на протяжении всей жизни. Если у женщины происходит овуляция в каждом цикле ее репродуктивной жизни, у нее созреет менее 500 яйцеклеток - минимальная часть исходных 7 миллионов ооцитов (0,007%). А если она предотвращает овуляцию, например, постоянно принимая комбинированные оральные контрацептивы, возраст наступления менопаузы не изменится. Время наступления естественной менопаузы заложено генетически, дочери наследуют его от матерей; внешние факторы, такие как курение, например, влияют на этот процесс. В большинстве случаев преждевременная менопауза - это не генетическое, а случайное событие, являющееся следствием травматического воздействия повреждающих факторов на фолликулогенез. Возраст менопаузы не связан с возрастом менархе.

Что влияет на число фолликулов в яичниках в течение жизни? Большинство фолликулов погибают в процессе апоптоза (программированной клеточной гибели - Hsueh et al, 1994). Гибель происходит в несколько этапов (схема 2.1) До рождения скорость апоптоза очень велика, погибают две трети от 7 миллионов ооцитов - происходит генетическая селекция наиболее полноценных ооцитов. С рождения до 40 лет число ооцитов в яичниках постепенно снижается - с миллиона до 10 тысяч в каждом. Около 40 лет процесс гибели ооцитов ускоряется, и к 50 годам их остается совсем немного. О процессах, контролирующих эти три стадии жизни яичников, известно очень мало. Ясно, что ооциты очень уязвимы в состоянии торможения мейоза, в котором они находятся до овуляции. Например, при аномалиях Х-хромосомы, в частности, синдроме Тернера, при котором одна Х-хромосома отсутствует, продукция ооцитов происходит нормально, однако первая стадия их гибели резко ускорена, т.о. к рождению остается очень мало ооцитов (Singh & Carr, 1966).

Терминология

Процесс угасания функции яичников сложный и продолжительный во времени. Различные варианты этого процесса имеют свои термины, хотя разница между ними в большей степени искусственна.

Дисгенезия гонад

Дисгенезия гонда - это прекращение их развития. Когда яичник поврежден на раннем этапе, он состоит только из фиброзной ткани. У девочек не наступает половое созревание, отсутствуют спонтанные менструации - первичная аменорея.

Преждевременная яичниковая недостаточность (преждевременная менопауза, синдром истощенных яичников, СИЯ)

При этом виде нарущений яичники прекращают функционировать после установившейся менструальной функции. Яичники работают нормально, происходит пубертат и устанавливается менструальный цикл. СИЯ может возникнуть в любом возрасте, однако у подростков встречается очень редко. Большинство исследователей считают пограничным возрастом для преждевременной менопаузы 40 лет. Однако главным критерием является не возраст, а патогенез, ибо развитие менопаузы в таком возрасте может быть и вариантом естественного процесса.

Синдром резистентных яичников

Вид яичниковой недостаточности, при которой яичники остаются интактными (Jones & Moraes-Reuhsen, 1969; Dewhurst et al, 1975). Микроскопическое исследование выявляет нормальное строение яичников. Они не отвечают на стимулирующее действие гормонов гипофиза. Сегодня СИЯ считают частичной яичниковой недостаточностью, которая быстро прогрессирует и развивается в преждевременную менопаузу.

Скрытая форма яичниковой недостаточности

Описывает более редко встречающийся вид яичниковой недостаточности, при которой уровень ФСГ выше нормы, но менструации есть (O’Herlihy et al., 1980).

Гипергонадотропная аменорея

Этот собирательный термин объединяет все варианты отсутствия менструаций в течение 6 мес и более и повышенного уровня ФСГ.

Этиология преждевременной яичниковой недостаточности

До сих пор причина преждевременного наступления менопаузы у большинства женщин остается неизвестной. Психологический стресс, сопровождающий это состояние, мог бы быть уменьшен, если бы были четко понятны механизмы развития патологии. Список возможных причин представлен в табл.2 В целом, все причины можно разделить на генетические и влияние окружающей среды.

Табл. 2. Причины преждевременного наступления менопаузы у 352 женщин, проходивших лечение в Middlesex Hospital

Любой дефект Х-хромосомы может вызвать развитие яичниковой недостаточности. Самой частой формой является синдром Тернера. У женщин с этим синдромом имеется только одна Х-хромосома и кариотип 45, Х0. Фенотипически синдром Тернера проявляется низким ростом и задержкой полового развития. Яичники у женщин с синдромом Тернера могут развиваться очень рано, но они не содержат ооцитов, которые все погибают до рождения - дисгенезия гонад.

Т.о. для нормального развития функции яичников необходимы обе интактные Х-хромосомы (Zinn et al, 1993). При изучении женщин с частичными делециями Х-хромосомы выяснилось, что как минимум, три участка необходимы для нормального развития яичников (Powell et al, 1994). На коротком плече Х-хромсосомы расположены гены, отсутствие которых вызывает развитие стигм синдрома Тернера и первичной аменореи. Локус Хр22 не подвергается физиологической Х-инактивации у женщин. При изучении этого локуса выявили ген ZFX, дефект которого, по всей вероятности, ответственен за развитие преждевременной менопаузы (Schnieder-Gadicke et al, 1989). ZFX - гомолог ZFY, являющегося основным фактором, детерминирующим развитие тестикул, в У-хромосоме. Роль ZFX прояснилась недавно путем изучения популяции мышей, лишенных этого гена, с преждевременной яичниковой недостаточностью (Luoh et al, 1997).

Изучение более мелких делеций Х-хромосомы, приводящих к развитию преждевременной менопаузы, выявило локус Xq26-28 как место расположения гена, могущего отвечать за развитие преждевременной менопаузы (Bates & Howard, 1990). В центре участка FRAXA (см. ниже) находится ген SOX3, локус которого картируется в Xq26-27,2, и который тоже отвечает некоторым критериям, позволяющим подозревать его участие в развитии преждевременной менопаузы. Этот ген тоже не подвергается Х-инактивации, является гомологом гена SRY, который тоже определяет развитие тестикул. До сих пор не было изучено мутаций гена SOХ3.

Третий участок Х-хромосомы, принципиально важный для развития яичников, - Xq13-22. Недавно была изучена группа женщин с делецией этого локуса и признаками преждевременной менопаузы (Sala et al, 1997).

Т.о., генетические исследования приводят к выводу о том, что существует не один ген, отвечающий за развитие преждевременной менопаузы, а целый набор этих генов, в каждом из которых может развиться мутация, приводящая к развитию клинических симптомов недостаточности яичников.

Иногда преждевременная менопауза развивается у нескольких женщин в семье, при этом у них не обнаруживается каких-либо цитогенетических дефектов (Vegetti et al, 1998). Необходим поиск генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие преждевременной менопаузы в этих семьях в будущем. Поэтому тщательное изучение семейного анамнеза - необходимая часть исследования этиологии преждевременной менопаузы. В большинстве случаев механизм наследования неизвестен. Из опубликованных данных соответствующих исследований известны следующие механизмы: аутосомный доминантный, аутосомный рецессивный и сцепленный с Х-хромосомой (Coulam et al, 1983; Mattison et al, 1984).

Преждевременная менопауза развивается в семьях с редкими наследственными патологиями, такими как галактоземия (лактазная недостаточность), блефарофимоз, неполноценная Х-хромосома; причем механизм повреждения яичников при этих генетических расстройствах неизвестен. При галактоземии у девочек развивается первичная аменорея, в то время как у мужчин репродуктивная функция остается интактной (Kaufman et al, 1994). При блефарофимозе у половины женщин развивается ранняя менопауза, часто с клинической картиной резистентных яичников (Panidis et al, 1994; Fraser et al, 1998).

В семьях с наследственным синдромом неполноценной Х-хромосомы отмечается взаимосвязь с развитием преждевременной менопаузы. Неполноценность Х-хромосомы - частая генетическая причина задержки умственного развития у мальчиков. Причиной ее является многократная дупликация определенного триплета в гене FMR1 (Jacobs, 1991). В норме в этом участке FRAXA имеется менее 50 повторений триплета CCG. Полная мутация определяется при наличии более 200 повторов, при этом функция гена FMR1 инактивируется, и развивается задержка умственного развития. Промежуточное состояние премутации - от 50 до 200 повторов. До сих пор считалось, что у людей с таким генетическим статусом нет фенотипических проявлений, но имеется риск развития синдрома неполноценной Х-хромосомы в следующих поколениях, если дупликация нуклеотидной последовательности повторится. Развитие преждевременной менопаузы связано именно с состоянием премутации, часто в поколении, предшествующем фенотипическому проявлению синдрома неполноценной Х-хромосомы (Conway et al, 1995, 1998). Клинически это проявляется вторичной аменореей в возрасте 11-37 лет.

Долгое время подозревалась такая генетическая причина семейных случаев преждевременной яичниковой недостаточности, как дефект гена, кодирующего синтез рецептора к ФСГ. Т.о, если влияние ФСГ на яичники заблокировано, их развитие останавливается. Зафиксирована взаимосвязь развития преждевременной менопаузы у 22 женщин из 6 семей с первичной аменореей с мутацией гена, кодирующего синтез внеклеточного домена рецептора к ФСГ, - замены Ala в 189 положении на Val (Aittomaki, 1994; Aittomaki et al, 1995, 1996). У этих женщин была гипоплазия яичников, множество примордиальных фолликулов, остановившихся в развитии на ранней стадии. У мужчин с гомозиготной мутацией гена, кодирующего синтез ФСГ-рецептора фертильность не нарушена. Многочисленные исследования, проведенные ва разных странах, показали, что эта генетическая аномалия является очень редкой причиной развития преждевременной менопаузы.

Влияние факторов окружающей среды

Некоторые факторы могут оказывать повреждающее воздействие на яичники вплоть до полной гибели ооцитов. Во-первых, яичники могут быть повреждены при хирургическом вмешательстве. Любое вмешательство в области малого таза, такое как удаление кист яичника или гистерэктомия, может повредить яичники за счет нарушения кровоснабжения или активизации воспалительного процесса. Как показывают исследования, оперативные вмешательства на более отдаленных органах, таких как аппендикс, не оказывают повреждающего действия на яичник, хотя сопутствующая инфекция может оказаться причиной трубно-перитонеального бесплодия за счет образования спаек.

В настоящее время большая часть женщин выживает после пересенных в детстве злокачественных опухолей, однако проводимая им лучевая и химиотерапия может повреждать яичники (Critchly et al, 1992; Clark et al, 1995). Для таких женщин показана криоконсервация яичниковой ткани перед химиотерапией.

Аутоиммунные нарушения

Аутоиммунное поражение возможно для всех эндокринных желез в человеческом организме, существует теория о том, что эндокринные органы имеют эпитопы, сходные с таковыми бактерий и вирусов. Примерами таких аутоиммунных нарушений может служить гипотиреоз, болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность), сахарный диабет 1 типа. Развитие каждого из этих заболеваний может быть связано с преждевременной менопаузой (Weetman, 1995). Как правило, яичники вовлекаются в аутоиммунный процесс в последнюю очередь. Гипотиреоз развивается гораздо чаще у женщин с преждевременной менопаузой, что наводит на мысль о том, что механизм повреждения яичников такой же, как и щитовидной железы. Яичники могут повреждаться аутоантителами и изолированно, при этом другие органы остаются интактными.

Представляется интересным поиск маркеров аутоиммунной патологии, которые могут прогнозировать риск поражения яичников в будущем. Нахождение таких маркеров позволит предотвращать развитие преждевременной менопаузы путем назначения иммуносупрессивной терапии на ранних этапах процесса. Нсколько проведенных пилотных исследований показали, что терапия преднизолоном может восстанавливать яичниковую недостаточность у некоторых женщин (Blumenfeld et al, 1993; Corenblum et al, 1993). Один из обещающих маркеров - 3-бета-гидроксистероидная дегидрогеназа (3-бетаГСД). Этот фермент стероидогенеза присутствует в яичниках и в надпочечниках. Антитела к нему обнаруживаются приблизительно у 20% женщин с преждевременной менопаузой, и возможно некоторые из них будут чувствительны к лечению кортикостероидами (Arif et al, 1996).

Токсины и вирусы

У большинства женщин с преждевременной менопаузой механизм ее развития остается неизвестным - нет семейного анамнеза, хромосомных аномалий, признаков аутоиммунной патологии. Мы предполагаем скрытое воздействие повреждающего фактора, возможно в раннем прошлом, не оставляющего следов своего воздействия вплоть до момента менопаузы. Известно, что у мужчин вирусы, в частности, вирус эпидемического паротита, может вызывать орхит и нарушения сперматогенеза. Популярной является точка зрения о том, что ухудшившееся в последнее время в целом качество спермы связано с воздействием токсических факторов внешней среды и лекарств. Вполне возможно, что яичники тоже повреждаются вирусами или токсинами. По крайней мере вирусы могут рассматриваться как возможная причина развития преждевременной яичниковой недостаточности у женщин с отсутствием других видимых причин. Отдельные клинические отчеты о случаях резкого развития яичниковой недостаточности на фоне острой вирусной инфекции подтверждают такую гипотезу (Wood, 1975; Fox, 1992).

Диагностика

Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: ФСГ и ЛГ. В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон. При недостаточности функции яичников, для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов, происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон - ФСГ, он является самым ранним маркером преждевременной менопаузы. При двукратном превышении (20 Ед/л) уровня ФСГ наступление и благополучный исход беременности маловероятны. Считается, что уровень ФСГ постепенно повышается после 30 лет параллельно со снижением репродуктивных возможностей (MacNaughton et al, 1992).

Первым симптомом преждевременной менопаузы обычно является прекращение менструаций. Термин “аменорея” используется при отсутствии менструаций более чем 6 мес. “Олигоменорея” - задержка менструаций от 35 дней до 6 мес. Длительность нормального менструального цикла варьирует от 21 до 35 дней. Причины прекращения менструаций различны: беременность, резкая потеря веса, гормональные нарушения (табл. 2.2).

Причины первичной и вторичной аменореи у 660 женщин, обследованных в Middlesex Hospital:

• Синдром поликистозных яичников - 34%
• Преждевременная яичниковая недостаточность - 27%
• Резкие колебания веса тела - 11%
• Гипогонадотропный гипогонадизм - 10%
• Гипопитуитаризм - 4%
• Врожденные аномалии - 1%

Яичниковая недостаточность - одна из возможных причин аменореи, сопровождающаяся снижением уровня эстрогенов и повышением ЛГ и ФСГ. Кроме аменореи снижение уровня эстрогенов приводит к симптоматике климактерического периода: приливы жара, изменения настроения, сухость во влагалище, - но эти симптомы гипоэстрогении неспецифичны и не означают наступление именно преждевременной менопаузы.

В большинстве случаев, когда клиника менопаузы сочетается с перечисленными гормональными особенностями, диагноз точен и необратим. Однако иногда яичники проходят временную стадию сниженной активности и возвращаются к нормальной работе. По этой причине необходимо измерение как минимум двух гормонов в течение нескольких недель, а уровень ФСГ необходимо мониторировать в течение нескольких месяцев. Любые попытки лечения бесплодия могут предприниматься в периоды падения уровня ФСГ до нормативных значений. И наоборот, постоянно повышенный уровень ФСГ позволяет окончательно установить диагноз. Чем больше времени проходит, тем меньше шансов на восстановление функции яичников, хотя описаны и случаи наступления беременности после длительного периода яичниковой недостаточности. Механизм восстановления функции яичников в этих случаях загадочен, и обосновать выбор медикаментозной терапии для его запуска, к сожалению, невозможно.

Мнения о целесообразности проведения биопсии яичников противоречивы. Большинство врачей отказываются от биопсии в пользу ультразвукового исследования, которое считают достаточно достоверным методом в данном случае. Ультразвуковое исследование позволяет определить яичники у 2/3 женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью, в то время как при биопсии только у 10-15% женщин обнаруживают нормальную яичниковую ткань. Во время написания этой книги в науке господствовало мнение, что даже при интактном состоянии яичников созревание яйцеклетки невозможно при высоких уровнях ФСГ. Если это станет возможным, тогда внешний вид яичников будет иметь диагностическое значение. В настоящее время только зрелые ооциты, готовые к овуляции, могут быть использованы в программе ЭКО.

Мы используем следующий алгоритм обследования для выявления возможных причин преждевременной менопаузы:

• Кариотип. Хромосомный анализ необходим для женщин с первичной аменореей; у пациенток с СИЯ в возрасте от 35 лет обнаруживаются цитогенетические дефекты.

• Скрининг на аутоантитела. Антитела к тканям яичников обнаруживаютмся у небольшой части женщин с преждевременной менопаузой, что позволяет предположить недостаточную чувствительность этого исследования. Антитела ревматоидной группы тоже могут быть положительными у женщин с преждевременной менопаузой, но их диагностическая значимость неопределена.

• Мониторинг уровня ФСГ. Позволяет определить изменения состояния яичников, что позволяет прогнозировать его обратимость.

• Ультразвуковое исследование малого таза. Яичники с фолликулярным аппаратом обнаруживаются у 2/3 женщин с преждевременной менопаузой (Conway et al, 1996). УЗИ не позволяет прогнозировать ремиссию яичниковой недостаточности. Напротив, мы наблюдали ремиссию в тех случаях, когда яичники не идентифицировались с помощью УЗИ.

 

Прогноз

Процесс развития менопаузы, естественной или преждевременной, варьирует по продолжительности (Burger 1996). У некоторых женщин происходит резкое и необратимое прекращение регулярных менструаций. У других переход от нормального функционирования яичников к полной менопаузе занимает несколько лет, во время которых гормональная активность яичников колеблется. Эти гормональные колебания могут причинять беспокойство. Иногда гипофункция яичников стабилизируется на одном уровне, не прогрессируя до полной менопаузы. Это состояние, сопровождающееся повышенным уровнем ФСГ и бесплодием, характеризуется как СРЯ.

При отсутствии менструаций более 6 месяцев и диагнозе преждевременной менопаузы, по нашим наблюдениям, у менее чем 1% женщин возможна ремиссия и наступление беременности. Спонтанное зачатие невозможно. Признаки, благоприятные для прогноза фертильности: колеблющиеся концентрации ФСГ, визуализация яичников нормального строения на УЗИ (Conway et al, 1996), аутоиммунные состояния или химиотерапия в анамнезе. Так в клиниках, специализирующихся на аутоиммунных состояниях, процент ремиссии доходит до 10%, а в общей группе пациенток с преждевременной менопаузой - менее 1%.

При такой вероятности наступления беременности нужны очень многочисленные группы для отслеживания эффекта лечения - реально эффективность можно оценить только в крупномасштабных многоцентровых рандомизированных клинических испытаниях.

Т.о. диагноз преждевременной менопаузы означает длительный прием заместительной терапии эстрогенами и возможность беременности путем донации яйцеклетки. Заместительная гормональная терапия не противодействует наступлению спонтанной беременности, вероятность которой казуистически редка.

Молодым женщинам необходимо прояснять ситуацию не только с беременностью, но и с гормональным фоном. Прогноз для тех, кто не использует ЗГТ, очевиден. Женщины с многолетней эстрогенной недостаточностью имеют меньшую вероятность развития рака молочной железы и, вероятно, тромбозов. У них возрастает риск развития сердечно-сосудистой патологии и остеопороза. Поскольку заболевания сердца и остеопороз встречаются чаще, чем рак молочной железы, очевидно, что преимущества использования ЗГТ улучшают не только качество, но и продолжительность жизни. Решение о приеме ЗГТ, однако, принимается после взвешивания в каждом конкретном случае всех “за” и “против”.

Направления исследований

В области вспомогательных репродуктивных технологий рассматривается два направления. Во-первых, криоконсерванция ооцитов (Newton et al 1996). Замороженные кусочки яичниковой ткани можно импланировать обратно в организм после прекращения действия фактора, повреждающего овогенез. Отчет о первой успешной аутотрансплантации яичниковой ткани был представлен в 1999 г. Эта форма подходит женщинам с исходно нормальной функцией яичников, например, при лечении рака яичников. Второе направление, технически боле трудное, - это выращивание примордиальных ооцитов, присутствующих в яичнике. Создание условий для полного cозревания яйцеклетки in vitro является конечной целью этого направления.

ПРОДОЛЖЕНИЕ