Алгоритм создания нового типа противовирусных лекарств

Создание фальшивой клетки для инактивации респираторных вирусов.

По сравнению с широким спектром антибактериальных препаратов, спектр антивирусных лекарств весьма мал. Происходит это по двум причинам. Первая – высокая скорость мутации вирусов, которая позволяет им ускользать от разработанных лекарств. Вторая – внутриклеточное размножение и особенности функционирования вирусов внутри клетки, затрудняющие воздействие на них лекарственных препаратов. [1]

Эти особенности можно назвать сильными сторонами вирусной инфекции. И в тоже время, это их слабое место.

Для проникновения внутрь клетки, вирус должен взаимодействовать с поверхностными структурами клетки. Эти структуры стабильны, а значит компоненты вируса, взаимодействующие с ними тоже должны быть стабильными. И это «ахиллесова» пята вирусов, не смотря на скорость их мутаций. Это первая константа, которая может помочь создать новый класс противовирусных препаратов. [2]

Неуловимость вируса внутри клетки – вторая традиционная преграда на пути создания противовирусных препаратов. Но на современном уровне развития биотехнологий, она тоже превращается в «ахиллесову пяту» вирусов. Для размножения вирусу нужны структуры клетки – органеллы, геном, специальные молекулы. Нет клетки – нет размножения вируса. [3]

Опираясь на эти особенности жизненного цикла вирусов, в январе 2020 года была предложена и опубликована на русском языке [4] принципиальная схема создания нового класса противовирусных препаратов.

Суть этого принципа в создании фосфолипидного пузырька – фальшивой клетки, с прикрепленными на поверхности сферы рецепторами, к которым прикрепляется вирус и начинает процесс проникновения в клетку.

Оказываясь в фальшивой клетке, вирус начинает готовиться к размножению, лишается оболочки и т.д. Если фальшивая клетка наполнена расщепляющими ферментами, то структуры вируса сразу подвергаются расщеплению. Если сфера наполнена инертным веществом, то фальшивая клетка становится «мышеловкой» для вирусов, которые не могут размножаться, т.к. отсутствуют необходимые им для этого структуры и молекулы клетки.

В феврале эта схема была переведена на английский, опубликована [5] и отправлена в несколько лабораторий. В частности, письмо было отправлено (и получено) профессору Роберту Лангеру (Scientific Advisory Board Robert Langer, Sc.D. Cellics Therapeutics, Inc. (Cellics)).

Компания Cellics 10 лет назад создала подобие «фальшивых клеток» - нано-губки (nano-sponges) и пыталась применить их в традиционных целях - как энтеросорбент для бактерий и токсинов.

На основании предложенной в письме к профессору Роберту Лангеру схемы, группой ученых из Университета Калифорнии (University of California San Diego) и Бостонского университета (Boston University School of Medicine) были созданы нано-губки с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) и CD147, размещенными на поверхности нано-губок и выполняющими функцию рецепторов для входа SARS-CoV-2 внутрь клетки. [6]

Таким образом, была создана первая функционирующая «фальшивая клетка» с рецепторами к вирусу на ее поверхности.
Эффективность работы этой принципиальной схемы была проверена in vitro [7].

В лабораторных экспериментах с нано-губками, покрытыми мембранами типа легочных и иммунных клеток, обнаружено, что возбудитель COVID-19, вирус SARS-CoV-2, потерял почти 90% своей активности. [7]

17 июня 2020 года, были опубликованы статьи (6,7), подписанные, в том числе Лянфан Чжаном, основателем компании Cellics (Liangfang Zhang, Ph.D., Founder Cellics Therapeutics, Inc. (Cellics)) в которых описана реализация предложенной профессору Роберту Лангеру схемы на разработанных компанией Cellics нано-губках. Нано-губки в этой разработке выполняли функцию псевдо-клетки, а ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2) и CD147, размещенные на поверхности нано-губок, позволяли вирусу SARS-CoV-2, проникнуть внутрь этой «фальшивой клетки».

Таким образом, было найдено принципиально новое применение для нано-губок и проверена работоспособность предложенной [4,5] схемы создания противовирусных лекарств.

Это позволяет начать разработку и создание принципиально нового вида противовирусных лекарств во многих фармакологических компаниях мира.

Возможные области применения схемы «фальшивая клетка + рецептор» и варианты усовершенствования этой схемы.

Кроме рецепторов для SARS-CoV-2 на поверхности нано-губок можно, согласно предложенной [4,5] схеме размещать молекулярные структуры, используемые другими респираторными вирусами (аденовирус и др.) для проникновения в клетки организма. Кроме респираторных вирусов, предлагаемая схема рецептор + фальшивая клетка может быть использована для создания противовирусных препаратов от вирусов, использующих для размножения клетки крови (ВИЧ и др.) и эпителий ЖКТ (ротавирус и др.).

Кроме этого, схему создания нового класса противовирусных препаратов можно усовершенствовать, модернизировав саму фальшивую клетку.

Можно не использовать нано-губки, не создавать фосфолипидный пузырек или фальшивую клетку каким-то иным образом. Достаточно участка мембраны клетки и рецептора, чтобы запустить «обман» и дезактивацию вируса. [4]

Установив контакт с рецептором, вирус запускает каскад реакций, приводящих к его «распаковке» и, в условиях клетки, заканчивающихся созданием новых вирусных частиц. Но для этого нужна настоящая клетка. Размножение вируса не будет происходить в «фальшивой клетке» без органелл и генома макроорганизма, не будет происходить в просветах кровеносного русла, ЖКТ, альвеол и бронхов.

А значит можно создать препарат, имитирующий лишь часть мембраны + рецептор. Что приведет к распаковке вирусной частицы и выбросу генетического материала в пустоту (в кровоток, в просветы ЖКТ, альвеол или бронхов), где вирус размножиться не сможет, а его молекулы будут подвергнуты разрушению молекулами и клетками организма человека (или животного).

Но можно избавиться и от таких компонентов лекарства, как «фальшивая клетка» или «фальшивая мембрана».

Для проникновения в клетку, вирус использует не всю структуру рецептора, не весь комплекс молекул, покрывающих клетку, а лишь маленькую их часть. А значит, на основании предложенного [4,5] принципа, можно будет создать лекарство, содержащее лишь значимую часть рецептора на инертном для организма субстрате. Это снизит стоимость создания и производства лекарства и конечную цену для потребителя, а так же уменьшит риск возникновения нежелательных побочных явлений, например, аллергических реакций.

Разумеется, разные вирусы используют разные механизмы проникновения в клетку. Но «слабые места» у всех одинаковые – необходимость избирательно прикрепиться к клетке и необходимость наличия структур и молекул клетки для процесса размножения. [2,3]

Выводы.

Три предложенных варианта: рецептор + фальшивая клетка [4,5], рецептор + фрагмент мембраны [4], часть рецептора + инертный субстрат, - помогут в создании широкого спектра противовирусных препаратов.

Резюме.

В статье описана принципиальная схема создания нового класса противовирусных препаратов. Приводится пример эксперимента, подтверждающего работоспособность и техническую реализуемость предложенной схемы.

Предлагаемая схема позволяет превратить «минусы» вирусов (высокую скорость мутаций и внутриклеточное размножение) в «плюсы» для создания эффективных противовирусных лекарств.

Принципиально новый подход к созданию противовирусных препаратов с использованием фальшивых клеток, нано-губок и рецепторов на инертном субстрате или фрагментах мембран клеток позволяет создать широкий спектр эффективных противовирусных лекарств.

Схема предлагается для создания противовирусных препаратов к респираторным вирусам и вирусам, использующими для размножения клетки крови и эпителий ЖКТ.

Ключевые слова:

Вирус, лекарство, COVID-19, SARS-CoV-2, противовирусный препарат, респираторный вирус, нано-губка, фальшивая клетка, рецептор.

Литература

1. Бобкова М. Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ // М.: Человек, 2014. 288с
2. Пиневич А. В., Сироткин А. К., Гаврилова О. В., Потехин А. А. Вирусология // СПб. «Изд-во Санкт–Петербургского университета» 2020, 442 стр.
3. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. Учебник в 2-х томах. Под ред. Зверева В.В., Бойченко М.Н. // ГЭОТАР-Медиа 2019. 472с
4. Соколов А.Л. Ловушка для вируса // https://gabr.org/teorii/antivirus.htm 27 янв. 2020
5. Sokolov A. Creating a new class of antiviral drugs // https://gabr.org/teorii/antiviral_drugs.htm 10 Feb 2020.
6. Qiangzhe Zhang, Jiarong Zhou, Hua Gong, Ronnie H. Fang, Weiwei Gao, Liangfang Zhang, Anna N. Honko, Sierra N. Downs, Jhonatan Henao Vasquez, Anthony Griffiths. Nano-sponges for deception SARS-CoV-2. The virus recognizes the nano-sponges as a cell and combines with them. As a result, it does not reach a real cell and loses its ability to reproduce. // UC San Diego News Center https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/nanosponges-2020 Posted on 17 June, 2020.
7. Qiangzhe Zhang, Anna Honko, Jiarong Zhou, Hua Gong, Sierra N. Downs, Jhonatan Henao Vasquez, Ronnie H. Fang, Weiwei Gao, Anthony Griffiths, Liangfang Zhangcorresponding. Cellular Nanosponges Inhibit SARS-CoV-2 Infectivity // The Journal Nano Letters. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301960/ Published online 2020 Jun 17.