Преждевременная яичниковая недостаточность

G.S.Conway

Br. Med Bull, 2000; 56, No3, pp 643-649.

Обычно менопауза наступает в возрасте около 50 лет; у 1% женщин менструации продолжаются до 60 лет, у 1% - прекращаются до 40. Официально преждевременной считается менопауза, наступившая до 40 лет.

Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) может вызываться различными факторами, снижающими число ооцитов в яичнике. У эмбриона первые предшественники гамет появляются в урогенитальном синусе. Затем эти клетки мигрируют в яичник. Там они размножаются, образуя по 3,4 млн потенциальных ооцитов в каждом яичнике (Рис.1). С этого времени ооциты находятся в заторможенном процессе мейоза до их выхода в овуляцию - для каких-то только через 40 лет. Если у женщины овуляция происходит в каждом месяце в течение всей ее репродуктивной жизни, она может использовать менее 500 яйцеклеток - мельчайшая доля от исходных 7 млн (0,007%). Если же женщина предотвращает овуляцию, например, постоянно используя комбинированные оральные контрацептивы, возраст менопаузы все равно не отодвигается. Время наступления естественной менопаузы генетически запрограммировано, дочери получают это свойство от своих матерей, а также это зависит от факторов окружающей среды, таких как курение.

Большинство половых клеток гибнут благодаря апоптозу. Перед рождением 2/3 из 7 млн уже погибли благодаря механизмам естественного отбора. Между детством и 40 годами количество яйцеклеток постепенно уменьшается приблизительно с 1 млн до 10 тыс в каждом яичнике. Около 40 лет процесс гибели яйцеклеток усиливается, и к 50 годам остаются единичные клетки. При аномалиях Х-хромосомы, например, при синдроме Тернера, когда одна Х-хромосома отсутствует, продукция половых клеток не нарушена, но первая фаза их гибели резко усилена, таким образом к рождению остается несколько штук.

Этиология преждевременного истощения яичников

У большинства женщин причины наступления этого состояния неизвестны. Психологическую травму, возникающую при столкновении с подобным диагнозом, можно уменьшить четким определением механизма его развития. Известные причины ПЯН можно подразделить на факторы генетические и внешней среды (Табл. 1).

Табл. 1. Причины ПЯН у 352 женщин, обратившихся в Middlesex Hospital, London, UK

Идиопатические (включая аутоиммунные) - 204 (58%)

Синдром Тернера - 82 (23%)

Химиотерапия - 24 (7%)

Семейный анамнез - 15 (4%)

Операция на органах малого таза - 8 (2%)

Дисгенезия гонад 46, XY - 7 (2%)

Галактоземия - 6 (2%)

Облучение малого таза - 6 (2%)

Генетические причины

Любой дефект женской половой Х-хромосомы может вызвать ПЯН. Самой частой формой является синдром Тернера. У женщин с синдромом Тернера имеется единственная Х-хромосома, кариотип - 45, Х0. Фенотип синдрома Тернера: низкий рост, отсутствие спонтанного пубертата. Ранняя закладка яичников при синдроме Тернера в норме, но все половые клетки гибнут до рождения, создавая картину дисгенезии гонад.

Синдром Тернера демонстрирует необходимость наличия двух интактных Х-хромосом для нормальной функции яичников. В исследованиях женщин с частичными делециями Х-хромосомы выяснилось, что как минимум три локуса ответственны за развитие яичников. На коротком плече Х-хромосомы находятся гены, отвечающие за развитие стигм синдрома Тернера и первичной аменореи. Особый интерес представляет локус Хр22, где находятся гены, отвечающие за инактивацию Х-хромосомы у людей. Минимальная делеция Х-хромосомы, способная вызвать ПЯН, идентифицирована в локусах Хq26-Xq28 - ген ПЯН. Третьим локусом, отвечающим за развитие яичников, является Xq13-22.

Наблюдаются семейные случаи ПЯН при отсутствии каких-либо цитогенетических дефектов. Вероятно будут найдены генетические маркеры, которые позволят предсказать развитие ПЯН у будущих поколений в таких семьях. С этих позиций при выяснении возможной причины ПЯН у пациентки очень важно тщательное изучение семейного анамнеза. Из известных типов наследования семейной ПЯН отмечены аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с Х-хромосомой типы наследования.

ПЯН также встречается в семьях с редкими наследственными патологиями - такими как галактоземия, блефарофимоз. В этих случаях механизм повреждения овогенеза неясен. При галактоземии развивается именно первичная аменорея у женщин, в то время как половая сфера мужчин остается интактной. При блефарофимозе только в половине семей присутствует яичниковая недостаточность, причем с клинической картиной резистентных яичников. В Финляндии описана мутация Ala189Val, поражающая внеклеточный домен рецептора к ФСГ, у 22 женщин с преждевременной менопаузой из 6 семейств с первичной аменореей.

Факторы внешней среды

Любое оперативное вмешательство на органах малого таза - удаление кист яичников, гистерэктомия - может повредить яичники, вероятно влияя на их кровоснабжение или вызывая воспалительный процесс в окружающих тканях. Риск развития яичниковой недостаточности для большинства рутинных операций невысок. Операции на более отдаленных органах, например, на аппендиксе, не повреждают яичники - несмотря на то, что сочетающаяся инфекция может вызвать бесплодие путем формирования спаек между фаллопиевыми трубами и окружающими органами.

Поскольку все большее количество женщин выживает после перенесенных в детстве злокачественных опухолей и лейкозов, мы считаем, что химио- и лучевая терапия могут быть причиной ПЯН. Этой группе женщин предлагают криоконсервацию яичниковой ткани перед химиотерапией.

Аутоиммунные реакции

Примерами эндокринных и аутоиммунных расстройств, сочетающихся с яичниковой недостаточностью, являются гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), сахарный диабет 1 типа. Аутоиммунное повреждение яичников может быть и изолированным, при интактных остальных железах.

Представляет интерес поиск аутоиммунных маркеров, позволяющих прогнозировать развитие яичниковой недостаточности. При своевременном начале иммуносупрессивной терапии развитие полной яичниковой недостаточности можно предотвратить. Немногочисленные пилотные исследования позволяют предположить, что лечение преднизолоном может обратить развитие яичниковой недостаточности у некоторых женщин.

Токсины и вирусы

У большинства женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью нет ни семейной истории, ни хромосомных аномалий, ни признаков аутоиммунных нарушений. Мы можем предположить, что имеют место факторы внешней среды, возможно подействовавшие в прошлом. Известно, что у мужчин некоторые вирусы, в частности вирус эпидемического паротита, могут вызвать воспаления гонад, становясь причиной бесплодия. Популярна точка зрения об общепопуляционом ухудшении параметров спермограммы из-за усиленного в последнее время воздействия на тестикулы вредных факторов внешней среды, токсинов и медикаментов. Вероятно, что и яичники подвержены неблагоприятному воздействию токсинов или вирусов.

Диагностика яичниковой недостаточности

Диагноз яичниковой недостаточности ставится путем измерения ЛГ и ФСГ, уровень которых в крови возрастает, и эстрогенов, чей уровень, наоборот, снижается. Самым чувствительным из этих показателей является подъем ФСГ, который является лучшим ранним маркером яичниковой недостаточности. Наступление беременности крайне маловероятно при ФСГ в 2 раза выше нормы (20 Ед/л по срю с 10 Ед/л). Реально ФСГ возрастает во вторую половину репродуктивной жизни параллельно со снижением фертильности - после 30 лет.

Первым субъективным симптомом яичниковой недостаточности является аменорея. Имеется множество причин прекращения менструаций: беременность, потеря веса, многие гормональные нарушения, но яичниковая недостаточность - единственная причина аменореи, сопровождающейся подъемом уровней ЛГ, ФСГ и снижением эстрадиола. Кроме аменореи снижение уровня эстрогенов в крови ведет к таким симптомам, как приливы жара, изменения настроения, сухость во влагалище - эти симптомы не специфичны именно для преждевременной менопаузы.

В большинстве случаев гормональный статус, характерный для менопаузы, означает четкий и необратимый диагноз. Иногда, однако, фаза сниженной активности яичников временна, и они возвращаются к исходной функциональной активности. По этой причине необходимо повторное измерение гормонов через несколько недель для установления диагноза преждевременная менопауза. Далее полезно мониторировать уровень ФСГ с интервалами 1 мес для определения степени активности яичников. Любые попытки достижения беременности должны производиться в те временные интервалы, когда уровень ФСГ падает до нормальных значений. Со временем вероятность возвращения яичников к нормальному уровню функциональной активности уменьшается, хотя казуистически редко спонтанные беременности наступают и на фоне длительно существующего ПЯН. Механизмы этой реверсии неизвестны, и неизвестно, как увеличить их вероятность при помощи препаратов.

Полезность биопсии яичников обсуждается. Некоторые клиники предпочитают биопсию ультразвуковому исследованию. Ультразвук способен определить яичники у 2/3 женщин с ПЯН, а во время биопсии только у 10-15% женщин можно обнаружить ткань яичников. Внешнему виду яичников сегодня не придается большого значения - наилучшим образом выглядящие яичники не позволят созреть яйцеклетке, если не отвечают на стимуляцию ФСГ и если его уровень постоянно высок.

Прогноз при ПЯН

Процесс наступления менопаузы - естественной или преждевременной - колеблется во времени. У некоторых женщин регулярный менструальный цикл вдруг резко прекращается, у других переход от нормальной менструальной функции к полной менопаузе длится годами с колебаниями активности яичников. Редко происходит частичное угнетение функции яичников - частичное, но постоянное, без прогрессии до полной менопаузы - это состояние сопровождается подъемом уровня ФСГ и бесплодием и характеризуется как синдром резистентных яичников.

После того, как менструации отсутствуют в течение 6 мес и установлен диагноз преждевременной яичниковой недостаточности, менее 1% женщин могут достигнуть беременности - по нашему опыту. Спонтанная беременность никогда не невозможна, но крайне маловероятна. Некоторые критерии увеличивают шансы наступления спонтанной беременности: колебания уровня ФСГ, обнаружение яичников на УЗИ, связь с аутоиммунными нарушениями или химиотерапией.

Для молодых женщин с яичниковой недостаточностью актуальна не только проблема бесплодия, но и годы жизни с ЗГТ. Женщины с длительно существующим эстрогенным дефицитом имеют повышенный риск остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, но меньший риск рака молочной железы и, возможно, тромбозов. Сравнительный анализ все-таки склоняется в большую пользу и меньший риск длительной ЗГТ. Однако в каждом случае вопрос решается индивидуально.

Перевод Малярской М.М.