Тубулоинтерстициальные заболевания почек

Тубулоинтерстициальные заболевания почек. Часть 2

Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер (Barry М. Brenner, Thomas H. Hostetter)

Морфологически острые формы тубулоинтерстициальных заболеваний характеризуются главным образом отеком интерстициальной ткани, часто сопровождающимся инфильтрацией коркового и мозгового вещества почек полиморфно-ядерными лейкоцитами и очаговыми участками некроза клеток канальцев. При заболеваниях, имеющих хронические формы, преобладают интерстициальный фиброз, воспалительные клетки представляют собой обычно одноядерные клетки, а поражения канальцев более обширны, что проявляется в виде атрофии, дилатации протоков и утолщения базальных мембран канальцев. В прошлом при обнаружении этих хронических тубулоинтерстициальных нарушений почти всегда ставили диагноз хронического пиелонефрита. В настоящее время стало очевидным, что только небольшая доля этих нарушений является результатом развития инфекционного заболевания. Полагают, что причиной этих нарушений служат небактериальные факторы, к которым относятся экзогенные токсины, а также обменные и иммунные расстройства, которые и являются основными патогенными механизмами. Из-за неспецифической природы гистологических изменений, особенно при хронических тубулоинтерстициальных заболеваниях, исследования биоптатов редко позволяют поставить специфический диагноз. Исследование осадка мочи также редко помогает постановке диагноза, за исключением случаев аллергических форм острого тубулоинтерстициального заболевания, при которых в осадке мочи могут преобладать эозинофилы.

Эти изменения строения канальцев и интерстициальной ткани часто сопровождаются нарушениями функции канальцев. Дисфункция проксимальных отделов канальцев может проявляться в виде селективных нарушений реабсорбции, ведущих к развитию гипокалиемии, аминоацидурии, гликозурии, фосфатурии, урикозурии или бикарбонатурии (проксимальный почечный канальцевый ацидоз, или ацидоз II типа). Сочетание этих нарушений носит название синдрома Фанкони. Экскреция белка обычно бывает умеренной и редко превышает 2 г в сутки. Экскретируемые белки обычно имеют низкую молекулярную массу и включают в себя р₂-микроглобулин, лизоцим и легкие цепи иммуноглобулинов. Нарушение реабсорбции в проксимальных канальцах этих легко фильтруемых белков малой мол. массы является причиной их усиленной экскреции при этих заболеваниях. У больных с далеко зашедшими тубулоинтерстициальными заболеваниями может быть нарушена также реабсорбция натрия в канальцах, что предрасполагает к истощению у этих больных запасов натрия в организме и угрозе развития явной гиповолемии. Одно или несколько таких нарушений реабсорбции наблюдаются обычно при отравлении тяжелыми металлами, миеломной болезни и в случае других тубулоинтерстициальных процессов, вызывающих диффузные изменения в корковом веществе почек.

У больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями наиболее значительными нарушениями функции канальцев часто являются дефекты подкисления мочи и нарушение концентрационной способности. В сравнительно ранней стадии течения почечной недостаточности часто развивается метаболический ацидоз гиперхлоремического типа. У больных с этим нарушением обычно наблюдается максимальная кислотность мочи (рН 5,3 или менее). Нарушение экскреции кислот обычно вызывается снижением способности генерировать и экскретировать аммиак вследствие уменьшения массы почек. Преимущественное поражение собирающих протоков, как это бывает при амилоидозе или хронической обструктивной уропатии, также может предрасполагать к развитию дистального ацидоза почечных канальцев или ацидоза I типа, характеризующегося ненормально высоким рН мочи (более 5,5) во время самопроизвольного или индуцированного NH₄Cl метаболического ацидоза. У больных с тубулоинтерстициальными заболеваниями, поражающими главным образом структуры мозгового вещества и сосочков, могут также наблюдаться признаки серьезного нарушения концентрационной способности почек, в результате чего в конечном итоге развиваются ноктурия и полиурия. При нарушении максимальной концентрационной способности введение антидиуретического гормона обычно оказывается неэффективным, отсюда следует, что это нарушение представляет собой одну из форм нефрогенного несахарного диабета. Прототипами нарушений такого типа являются вызванная аналгезирующая средствами нефропатия и серповидно-клеточная болезнь.

Основные причины развития тубулоинтерстициального заболевания почек

I. Токсины

А. Экзогенные токсины

Нефропатия, обусловленная анальгетиками

Свинцовая нефропатия

Смешанные нефротоксины (например, антибиотики, рентгеноконтрастные средства, тяжелые металлы)

Б. Метаболические токсины

Острая нефропатия, обусловленная мочевой кислотой.

Подагрическая нефропатия

Гиперкальциемическая нефропатия

Гипокалиемическая нефропатия

Смешанные метаболические токсины (например, гипероксалурия, цистиноз, болезнь Фабри).

II. Опухоли

A. Лимфома

Б. Лейкоз

B. Миеломная болезнь

III. Иммунные нарушения

А. Нефропатия, обусловленная гиперчувствительностью

Б. Синдром Шегрена

В. Амилоидоз

Г. Отторжение трансплантата

Д. Тубулоинтерстициальные нарушения, связанные с гломерулонефритом

IV. Сосудистые нарушения

А. Артериолярный нефросклероз

Б. Атероэмболическая болезнь

В. Серповидно-клеточная нефропатия

Г. Острый некроз канальцев

V. Наследственные заболевания почек

A. Наследственный нефрит (синдром Альпорта)

Б. Кисты мозгового слоя почек

B. Губчатые изменения мозгового слоя почек

VI. Инфекционные болезни

А. Острый пиелонефрит

Б. Хронический пиелонефрит

VII. Смешанные заболевания

A. Хроническая обструкция мочевых путей

Б. Везико-уретеральный рефлюкс

B. Радиационный нефрит

Г. Балканская эндемическая нефропатия

Хотя основные структурные нарушения затрагивают канальцы и интерстициальную ткань почки, прогрессивное уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является распространенным сопутствующим функциональным нарушением при большинстве, если не при всех, формах тубулоинтерстициальных нарушений, отражая вторичное повреждение клубочков и других элементов почечной микроциркуляции. И действительно, олигурическая острая почечная недостаточность может быть следствием острых форм тубулоинтерстициального поражения почек, и примерно у 30% больных с хронической почечной недостаточностью наблюдается первичное хроническое тубулоинтерстициальное заболевание.

Токсины

Ряд факторов обусловливают особую предрасположенность почечных канальцев и интерстиция к повреждению токсинами. Хотя на почки приходится менее 1% общей массы тела человека, они получают приблизительно 20% минутного объема сердца и 90% или более из этого весьма значительного почечного кровотока приходится на корковое вещество почек. Поэтому воздействие циркулирующих в крови токсинов на канальцы и интерстиций коркового вещества почек гораздо сильнее в количественном отношении, чем на большинство других тканей. Транспортные процессы, происходящие в почечных канальцах, вносят дополнительный вклад во внутрипочечное накопление токсинов, увеличивая тем самым локальные концентрации вредных веществ. Кроме того, механизм концентрации мочи может способствовать созданию высоких концентраций токсинов в мозговом веществе и в сосочках почек, обусловливая предрасположенность этих участков к химическому повреждению. И наконец, относительно кислый рН жидкости, содержащейся в большинстве отделов нефрона, может воздействовать на ионизационные характеристики потенциально токсичных химических соединений и тем самым влиять на их локальные концентрации и растворимость. Хотя эти нормальные физиологические процессы делают почки особенно чувствительными к токсическим воздействиям, роль нефротоксинов в качестве причины, вызывающей повреждение почек, часто остается нераспознанной, главным образом из-за того, что проявления таких повреждений обычно неспецифичны по своей природе и вначале протекают скрытно. Постановка диагноза в основном зависит от выявления в анамнезе сведений о воздействии определенного токсина, что бывает довольно затруднительным, поскольку такое воздействие могло быть скрытным. Поэтому особое внимание следует уделять особенностям в анамнезе больного, связанным с его профессией, а также оценке воздействий на него как в настоящее время, так и в прошлом фармакологических средств, в частности антибиотиков и анальгетиков. Выявление потенциальной взаимосвязи заболевания почек у больного с воздействием на него какого-либо нефротоксина чрезвычайно важно, поскольку, в отличие от заболеваний почек многих других видов, прогрессирование функциональных и морфологических нарушений, связанных с вызванными токсинами нефропатиями можно предотвратить и даже сделать их обратимыми просто посредством устранения дополнительного вредного воздействия на больного.

Экзогенные токсины.

Нефропатия, связанная с воздействием анальгетиков. В течение последних трех десятилетий были проведены многочисленные исследования, показавшие, что лица, принимающие большое количество анальгетиков, особенно предрасположены к развитию у них тубулоинтерстициального заболевания почек и папиллярного некроза. Действительно, в Австралии, Швейцарии и Швеции пристрастие к анальгетикам рассматривается как одна из самых распространенных причин развития хронической почечной недостаточности, а в настоящее время она также признана одной из важных причин развития почечной недостаточности и в США. Проведенные на животных исследования показали, что фенацетин и аспирин могут вызвать некроз сосочков в тех случаях, когда любое из этих лекарственных средств используется в количествах, намного превышающих обычные терапевтические дозы. Однако наиболее выраженное их повреждающее воздействие на почки (вплоть до клинически выраженных заболеваний почек) проявляется в тех случаях, когда эти препараты принимают одновременно. Эпидемиологические исследования не оставляют сомнения в том, что хроническое употребление смесей этих анальгетиков вызывает стойкое и необратимое повреждение почек у человека.

Морфологически нефропатия, вызванная анальгетиками, характеризуется папиллярным некрозом и тубулоинтерстициальным воспалением. На ранней стадии, предшествующей развитию явного папиллярного некроза, повреждение сосудов, снабжающих кровью внутренний слой мозгового вещества почек (vasa recta), ведет к развитию локальной воспалительной реакции в интерстиций и, в конечном итоге, к ишемии сосочков, их некрозу, фиброзу и кальцификации. Разрушение сосочков обычно предшествует распространению тубулоинтерстициальных повреждений на корковое вещество почек, и поэтому оно развивается до того, как произойдет значительное уменьшение размеров почек и снижение СКФ. Важно понять, что хотя папиллярный некроз является распространенным поражением у больных с нефропатией, вызванной пристрастием к анальгетикам, некроз сосочков может также наблюдаться и у больных с хроническим пиелонефритом, сахарным диабетом, серповидно-клеточной болезнью и обструктивной уропатией. Полагают, что восприимчивость почечных сосочков к повреждению смесями аналгезирующих средств, в состав которых входит фенацетин, связана с установлением почечного кортико-медуллярного градиента для метаболита фенацетина- ацетаминофена (парацетамола), в результате чего концентрации на кончиках сосочков более чем в десять раз превышают его концентрации в корковом веществе почек. Гидратация способствует исчезновению этого градиента, и этим можно объяснить эффективность такого вмешательства для профилактики индуцированного фенацетином папиллярного некроза у животных. Полагают, что входящий в состав этих анальгетических смесей аспирин также вносит свой вклад в повреждение почек, нарушая сопряженную реакцию окислительного фосфорилирования в митохондриях почек и угнетая синтез почечных простагландинов, представляющих собой сильнодействующие эндогенные гормоны, расширяющие почечные сосуды. Оба этих эффекта аспирина способствуют развитию гипоксии в тканях почки и благодаря этому повышают восприимчивость внутреннего слоя мозгового вещества к повреждению нефротоксинами.

Клинически выраженная, вызванная анальгетиками нефропатия развивается в 3-5 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Существует прямая взаимосвязь между суммарным количеством поглощенных больным анальгетиков и степенью тяжести поражения почек. По-видимому, вызванная анальгетиками нефропатия развивается при приеме 1 г фенацетина в сутки в течение 1-3 лет, или суммарном поступлении в организм 2 кг фенацетина в сочетании с другими анальгетиками. У таких больных обычно происходит постепенное снижение функции почек в сочетании с хроническим некрозом сосочков и диффузным тубулоинтерстициальным поражением коркового вещества почек. Иногда некроз сосочков может сопровождаться выраженной гематурией и даже почечными коликами, обусловленными обструкцией мочеточника фрагментом некротической ткани. Более чем у 50% больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, имеется пиурия, представляющая собой важный диагностический признак в том случае, если она устойчиво сочетается с наличием стерильной мочи. Тем не менее, у больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, может одновременно наблюдаться острый пиелонефрит. Протеинурия, если она имеется, обычно бывает слабо выражена (менее 1 г в сутки). У больных с нефропатией, вызванной анальгетиками, моча не бывает максимально концентрированной, что является отражением лежащего в основе нефропатии заболевания мозгового вещества и сосочков. Была описана приобретенная форма ацидоза дистальных почечных канальцев, способствующая развитию нефрокальциноза. Наличие анемии, не соответствующей степени выраженности азотемии, также может быть ключом к постановке диагноза нефропатии, вызванной анальгетиками. Полагают, что степень тяжести анемии увеличивается при наличии скрытого желудочно-кишечного кровотечения (обычно вторичного по отношению к индуцированному анальгетиками гастриту), у небольшого числа больных анемия усугубляется гемолизом (особенно в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Часто эти больные жалуются на неопределенные неприятные ощущения в животе, а также на неспецифические головные боли и артралгии. У них выявляется также умеренная гипертензия, которая переходит в злокачественную стадию лишь у небольшого числа больных. В тех случаях, когда вызванная анальгетиками нефропатия переходит в стадию умеренной или тяжелой почечной недостаточности, при внутривенной пиелографии обычно выявляется билатеральное сморщивание почек и деформация почечных чашечек. «Кольцевой симптом» на пиелограммах является патогномоничным признаком папиллярного некроза и представляет собой пропускающий рентгеновские лучи отторгнутый сосочек, окруженный рентгеноконтрастным веществом, заполняющим чашечку. В качестве позднего осложнения пристрастия к анальгетикам может развиться также переходно-клеточный рак почечной лоханки или мочеточников.

Необходимо предпринять все возможные усилия, чтобы убедить больного, употребляющего избыточные количества анальгетиков, прекратить эту опасную практику. Если у больного имеется ранняя стадия поражения почек, то прекращение приема анальгетика обычно приведет к прекращению прогрессирования нефротоксического процесса; возможны случаи, когда с течением времени произойдет даже улучшение функции почек. Однако в случае продолжения приема больших количеств этих лекарственных средств прогрессирующее повреждение почек неизбежно приведет к развитию хронической почечной недостаточности.

Свинцовая нефропатия.

У детей и взрослых, страдающих от интоксикации свинцом, часто развивается хроническая форма тубулоинтерстициального заболевания почек. У детей отравление свинцом обычно происходит в результате проглатывания красок, изготовляемых на свинцовой основе (извращенный вкус). Окись свинца, выделяющаяся из красок или присутствующая в испарениях, возникающих при сварке с поверхности металлических изделий, покрытых изготовленными на свинцовой основе красками, может быть ингалирована в значительных количествах, обусловливая профессиональное воздействие свинца на взрослого человека. Еще одним источником отравления свинцом является алкоголь, вырабатываемый нелегально при помощи самогонных аппаратов, изготовленных из автомобильных радиаторов. Транспортные процессы, происходящие в почечных канальцах, увеличивают накопление свинца в клетках почек (особенно в клетках проксимального извитого канальца), что приводит к дегенерации клеток, набуханию митохондрий и появлению в ядрах клеток эозинофильных телец, богатых свинцом. Помимо дегенерации и атрофии канальцев, свинцовая нефропатия сопровождается ишемическими изменениями в клубочках, фиброзом адвентициальной оболочки небольших почечных артериол и появлением участков сморщивания коркового вещества почек. В конечном итоге почки подвергаются значительной атрофии. В дополнение к прогрессирующей азотемии могут возникнуть нарушения функции канальцев, в частности почечная гликозурия и аминоацидурия. Может увеличиваться экскреция с мочой свинца, желчных пигментов и предшественников коферментов, особенно о-аминолевулиновой кислоты, копропорфирина и уробилиногена. У больных со свинцовой нефропатией обычно определяется гиперурикемия, являющаяся результатом увеличения реабсорбции фильтруемых уратов. Острый подагрический артрит (так называемая свинцовая подагра) развивается приблизительно у 50% больных со свинцовой нефропатией, что резко отличает это заболевание от других форм хронической почечной недостаточности, при которых подагра наблюдается редко. Гипертензия также является распространенным осложнением этого заболевания. Поэтому у каждого больного с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью, атрофией почек, подагрой и гипертензией, следует серьезно рассмотреть вероятность диагноза свинцовой интоксикации. Помимо перечисленных проявлений заболевания больные с хроническим свинцовым отравлением часто жалуются на колики, у них отмечаются признаки анемии, периферической невропатии и энцефалопатии. Диагноз свинцового отравления можно заподозрить, обнаружив повышенную концентрацию свинца в сыворотке крови. Однако поскольку уровни содержания свинца в крови могут не быть повышенными даже при токсическом загрязнении свинцом всех тканей организма, более надежным индикатором серьезного отравления является количественное определение экскретированного с мочой свинца после введения стандартной дозы комплексообразующего вещества - двунатриево-кальциевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ). Экскреция с мочой более 0,6 мг свинца в сутки указывает на явную или потенциальную интоксикацию. Лечение заключается в устранении источника воздействия на больного и усилении экскреции свинца с помощью какого-либо комплексообразующего вещества, такого как двунатриево-кальциевая соль ЭДТУ.

Смешанные нефротоксины.

Использование в клинической практике солей лития для лечения больных с маниакально-депрессивными состояниями связывают с развитием тубулоинтерстициального заболевания почек. Самым распространенным клиническим показателем в этом случае являются легкая или умеренная степень нефрогенного несахарного диабета, проявляющегося полиурией и полидипсией. Более спорный вопрос о том, вызывает или нет длительное лечение солями лития необратимые хронические тубулоинтерстициальные повреждения и снижение скорости клубочковой фильтрации. Хотя имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что у некоторых больных имеются гистологические признаки таких повреждений, однако существует лишь небольшое число сообщений о развитии хронической почечной недостаточности, которую можно было бы отнести на счет действия лития. В любом случае, у всех больных, принимающих соли лития, следует проследить за показателями, характеризующими функцию почек, причем особое внимание следует уделить этому в том случае, если больные, получающие лечение литием, страдают скрытым заболеванием почек.

Многие из тех веществ, которые часто служат причиной развития острой почечной недостаточности, способны также вызвать развитие тубулоинтерстициальных поражений. К их числу относятся антибиотики (например, аминогликозиды, амфотерицин В), рентгеноконтрастные средства, различные углеводороды (например, четыреххлористый углерод) и тяжелые металлы (например, ртуть, кадмий и висмут).

Метаболические токсины.

Острая нефропатия, вызванная мочевой кислотой. Нарушения, характеризующиеся острым увеличением образования в организме мочевой кислоты и резко выраженной гиперурикемией, часто приводят к развитию быстропрогрессирующей формы почечной недостаточности, так называемой острой нефропатии, вызванной мочевой кислотой. Острая нефропатия обычно наблюдается у лиц, получающих цитотоксические лекарственные средства для лечения по поводу лимфопролиферативных или миелопролиферативных заболеваний, но может также развиться у этих больных даже еще до начала такого лечения. Патологические изменения связаны главным образом с отложением кристаллов мочевой кислоты в почках и в их собирательной системе, что приводит к частичной или полной обструкции собирательных протоков, почечной лоханки или мочеточника. Поскольку обструкция часто бывает двусторонней, у больных наблюдается типичное клиническое течение острой почечной недостаточности, характеризующееся наличием олигурии и быстро увеличивающейся концентрации креатинина в сыворотке крови. В ранней фазе заболевания кристаллы мочевой кислоты можно обнаружить в моче, обычно они сочетаются с наличием микро- или макрогематурии. Пиковые значения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови бывают различными, но почти всегда превышают 200 мг/л, а иногда могут превысить 600 мг/л.

Для профилактики гиперурикемии больным из группы повышенного риска назначают аллопуринол в дозах 200-800 мг в сутки перед началом проведения цитотоксической терапии, что резко снижает опасность развития острой нефропатии, вызванной мочевой кислотой. Однако если гиперурикемия у больного уже развилась, то усилия следует направить на предотвращение отложения кристаллов мочевой кислоты в мочевых путях. Увеличение объема выделяемой мочи с помощью сильнодействующих диуретиков (фуросемида или маннитола) эффективно снижает концентрацию мочевой кислоты внутри канальцев, а подщелачивание мочи до величины рН 7 или более с помощью бикарбоната натрия и/или ингибитора карбоангидразы (ацетазоламида) увеличивает растворимость мочевой кислоты. Если эти меры в сочетании с применением аллопуринола окажутся неэффективными в отношении предотвращения развития острой почечной недостаточности, то следует провести диализ для снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, а также для лечения острых проявлений уремии. Сочетание консервативной терапии и гемодиализа позволяет большинству больных с острой нефропатией, вызванной мочевой кислотой, выжить при острой почечной недостаточности такой формы, и в конечном итоге функция почек у них восстанавливается по существу полностью.

Подагрическая нефропатия.

У больных с менее тяжелым, но более длительным течением гиперурикемии имеется предрасположенность к развитию хронического тубулоинтерстициального поражения, часто называемого подагрической нефропатией. Поскольку и другие состояния, связанные с гиперурикемией, такие как гипертензия, почечнокаменная болезнь, пиелонефрит и даже отравление свинцом, могут вносить свой вклад в повреждение почек, влияние на функцию почек самой по себе хронической гиперурикемии, взятой в отдельности, не ясно. Тем не менее степень тяжести поражения почек при этом заболевании хорошо коррелирует с длительностью и степенью выраженности увеличения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Гистологической особенностью подагрической нефропатии является наличие кристаллических отложений мочевой кислоты и однонатриевых уратов в паренхиме почек. Полагают, что образование этих отложений представляет собой первичный процесс, происходящий при подагрической нефропатии и включающий в себя внутрипроточную кристаллизацию мочевой кислоты в дистальных канальцах и собирательных протоках, где значение рН мочи обычно довольно низкое, а уровни содержания мочевой кислоты значительно превышают их значения в плазме крови. Эти отложения не только вызывают внутрипочечную обструкцию, но также стимулируют воспалительную реакцию, что ведет к лимфоцитарной инфильтрации, реакции гигантских клеток инородного тела и, в конечном итоге, к развитию фиброза, особенно в мозговом веществе почек и в сосочковых участках. Бактериурия и пиелонефрит развиваются приблизительно у 25% больных с подагрической нефропатией, предположительно, как осложнения внутрипочечного уростаза. Поскольку у больных с подагрической нефропатией часто наблюдаются гипертензия и гиперлипидемия, то дегенеративные изменения почечных артериол могут обусловить образование такой поразительной картины гистологических изменений, которая несоизмерима со степенью других морфологических нарушений. Подагрическая нефропатия представляет собой исподволь развивающуюся причину почечной недостаточности. В ранней стадии величина СКФ может быть почти нормальной, часто несмотря на наличие очаговых морфологических изменений в мозговом и корковом веществах интерстиция, протеинурии и сниженной концентрационной способности. Остается невыясненным вопрос о том, оказывает ли снижение с помощью аллопуринола уровней содержания мочевой кислоты в сыворотке крови благоприятное воздействие на почки. Хотя такие нежелательные последствия гиперурикемии, как подагра и образовавшиеся из мочевой кислоты камни, хорошо поддаются воздействию аллопуринола, использование этого лекарственного средства при бессимптомной гиперурикемии не приводило к соответственному улучшению функции почек. С другой стороны, такие урикозурические средства, как пробенецид, способствующие образованию камней из мочевой кислоты, явно непригодны для лечения заболевания почек, связанного с гиперурикемией.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского