Тубулоинтерстициальные заболевания почек. Часть 2

Тубулоинтерстициальные заболевания почек

Барри М. Бреннер, Томас X. Хостеттер (Barry М. Brenner, Thomas H. Hostetter)

Гиперкальциемическая нефропатия.

Хроническая гиперкальциемия, развивающаяся при первичном гиперпаратиреозе, саркоидозе, миеломной болезни, интоксикации витамином D или метастатическом поражении костей, является хорошо известной причиной тубулоинтерстициального поражения и прогрессирующей почечной недостаточности. Самые ранние морфологические проявления поражения почек, индуцируемого гиперкальциемией, - это очаговые дегенеративные изменения в почечном эпителии, главным образом в собирательных протоках, дистальных извитых канальцах и в петле нефрона. Некроз клеток канальцев приводит к обструкции нефрона и внутрипочечному уростазу, что способствует локальному осаждению солей кальция и развитию инфекционного процесса. В конечном итоге происходят дилатация и атрофия канальцев, а также развиваются интерстициальный фиброз, инфильтрация одноядерными лейкоцитами и отложение кальция в интерстиции (нефрокальциноз). Отложение кальция может происходить также в клубочках и в стенках почечных артериол. Наиболее очевидным клиническим дефектом является нарушение способности почек к максимальной концентрации мочи, в результате чего развиваются полиурия и никтурия. Полагают, что нарушение транспорта хлора в восходящей ветви петли нефрона служит, по меньшей мере частично, причиной этого нарушения концентрационной способности. Кроме того, развитию этого нарушения может способствовать также пониженная чувствительность собирающего мочу протока к действию АДГ. Как при острых тяжелых гиперкальциемических состояниях, так и при хронических текущих гиперкальциемиях меньшей степени тяжести также может произойти снижение СКФ и почечного кровотока. Были также описаны случаи ацидоза дистальных почечных канальцев и истощения запасов натрия и калия при таких хронических состояниях. В конечном итоге неконтролируемая гиперкальциемия приводит к тяжелому тубулоинтерстициальному повреждению и явной почечной недостаточности. Анализ мочи в редких случаях позволяет выявить наличие гиперкальциемической почечной недостаточности, но рентгенологическое обследование брюшной полости может обнаружить нефрокальциноз, а также почечнокаменную болезнь, которая обусловлена гиперкальциурией, часто сопутствующей гиперкальциемии. Лечение при гиперкальциемической нефропатии заключается в снижении концентрации кальция в сыворотке крови до нормальных значений и коррекции первичных нарушений метаболизма кальция. Прогноз в отношении восстановления функции почек зависит от степени тяжести их повреждения к тому времени, когда будет осуществлена коррекция гиперкальциемии. Недавно развившееся нарушение функции почек, вызванное острой гиперкальциемией, может быть полностью обратимым. Однако при постепенно прогрессирующем ухудшении функции почек, связанном с хронической гиперкальциемией, состояние больного может не улучшиться и после коррекции нарушения метаболизма кальция. Тем не менее следует предпринять все возможные меры для того, чтобы вернуть концентрацию кальция в сыворотке крови к ее нормальным значениям с целью уменьшить дальнейшее ухудшение функции почек.

Гипокалиемическая нефропатия.

У больных, по меньшей мере в течение нескольких недель страдающих умеренной или тяжелой гипокалиемией, часто наблюдаются нарушения структуры почек и их функции. При гистологическом исследовании в клетках почечного эпителия выявляют многочисленные вакуоли, что более всего выражено в проксимальных и в меньшей степени в дистальных извитых канальцах. Такие нарушения обычно исчезают после восстановления нормальных уровней содержания калия в крови. Размер клубочков уменьшается, в них происходят склеротические изменения, в то время как в более крупных сосудах почек этого не наблюдается. Все еще существуют противоречивые мнения относительно того, действительно ли длительный или рецидивирующий дефицит калия в организме приводит к необратимому тубулоинтерстициальному фиброзу, сморщиванию и атрофии. Утрату почками способности концентрировать мочу рассматривают как самое распространенное функциональное нарушение. Экспериментальные исследования на животных показали, что этому предшествует период первичной полидипсии. Пониженная концентрационная способность, которая развивается в конечном итоге, обусловлена, по меньшей мере отчасти, несовершенным функционированием многочисленных противоположно направленных действий. Повышенные скорости внутрипочечного синтеза простагландина также могут вносить в этот процесс свой вклад, поскольку известно, что простагландины являются антагонистами гидроосмотического действия антидиуретического гормона на эпителий собирательных протоков. У больных с хроническим истощением запасов калия в организме часто наблюдаются такие симптомы, как никтурия, полиурия и полидипсия, хотя иногда больные с тяжелой гипокалиемией и не предъявляют жалоб на функционирование мочевых путей. Было высказано предположение о том, что у больных с гипокалиемической нефропатией наблюдается повышенная склонность к развитию пиело нефрита, но этот вопрос остается открытым. Полидипсия, вероятно, обусловлена как нарушением концентрационной способности почек, так и первичным нарушением механизма возникновения жажды, которое, как полагают, является обычным признаком большинства состояний, связанных с хронической недостаточностью калия в организме. Анализ мочи часто не выявляет никаких изменений, кроме слабой протеинурии. Уровни содержания креатинина и азота мочевины в сыворотке крови обычно бывают в норме. Лечение должно быть направлено на восстановление запасов калия в организме и коррекцию процесса, повлекшего истощение его запасов. В случае восстановления запасов калия в организме обычно исчезают функциональные нарушения и гистологические изменения в почках, хотя способность к максимальной концентрации мочи может не восстановиться полностью до истечения нескольких месяцев.

Смешанные метаболические токсины.

Содержащиеся в моче оксалаты, продуцируемые в ходе метаболизма глицина и извлекаемые из оксалатов, поступающих в организм с пищей, могут откладываться внутри канальцев в виде нерастворимых кристаллов оксалата кальция и приводить к развитию хронического тубулоитерстициального поражения у больных с наследственной или приобретенной гипероксалурией. Цистиноз и болезнь Фабри - другие наследственные заболевания, связанные с отложением солей, повреждающим почечные канальцы и интерстиций.

Заболевание паренхимы почек, связанное с внепочечной опухолью

Помимо того, что почки подвержены развитию первичных доброкачественных и злокачественных опухолей, они часто поражаются опухолями, возникшими за пределами мочевых путей. За исключением гломерулопатий, связанных с лимфомами и некоторыми солидными опухолями, почечные проявления первичных внепочечных опухолевых процессов ограничены в основном интерстицием и канальцами. Хотя метастатическое поражение почки при солидных опухолях встречается редко, почки часто инвазируются опухолевыми клетками при лимфомах и лейкозах, а также миеломной болезни. При патологоанатомических исследованиях у больных с лимфомой поражение почек выявляют в 50% случаев. Это поражение может быть очаговым в виде множественных дискретных узлов или диффузным со сплошной лимфоматозной инфильтрацией паренхимы почек. Диффузная инфильтрация наблюдается чаще всего при лимфомах, отличных от лимфогранулематоза. При этом больные могут предъявлять жалобы на боли в боках, вызванных массивной инфильтрацией почек, а при рентгеновском обследовании можно убедиться в увеличении одной или обеих почек. Почечная недостаточность развивается лишь в меньшинстве особых случаев, явная уремия наблюдается редко. Лечение по поводу первичного заболевания может улучшить функцию почек в таких случаях.

Почки часто поражаются при лейкозах различных видов. При патологоанатомическом исследовании приблизительно в 50% таких случаев выявляют двустороннее поражение почек. Как и при лимфомах, уремия в результате лейкозной инфильтрации почек развивается редко или не развивается вообще. При лейкозах почки могут поражаться и вследствие высокой частоты развития в этих случаях сопутствующих заболеванию гиперурикемии, гиперкальциемии и лизоцимурии. Миелогенные лейкозы, особенно моноцитарного типа, могут осложняться повреждением канальцев, приводящим к истощению запасов калия и магния.

В противоположность описанному, инфильтрация почек опухолевыми клетками при миеломной болезни происходит редко. Если это происходит, то процесс обычно имеет очаговый характер, поэтому почечная недостаточность в результате миеломной болезни также встречается редко. Более распространенным поражением является миеломная почка, которая гистологически характеризуется атрофией канальцев, в просвете многих из которых выявляются эозинофильные цилиндры, а в интерстиций и в стенках канальцев определяются многочисленные многоядерные гигантские клетки. Распространенность миеломной почки у больных, страдающих протеинурией Бенс-Джонса, заставляет предположить наличие причинной взаимосвязи этих явлений. Полагают, что белки Бенс-Джонса вызывают развитие миеломной почки, оказывая прямое токсическое действие на клетки почечных канальцев. Кроме того, белки Бенс-Джонса могут осаждаться в дистальном отделе нефрона, где высокие их концентрации и кислая среда канальцевой жидкости способствуют образованию цилиндров внутри просвета канальцев, обусловливая внутрипочечную обструкцию. Действительно, в цилиндрах, обнаруживаемых в миеломных почках, часто можно выявить положительное иммунофлюоресцентное окрашивание белка, представляющего собой легкие цепи иммуноглобулинов. Иногда после выполнения внутривенной урографии у больных с миеломной болезнью развивается острая почечная недостаточность, которая, как предполагают, является результатом дополнительного осаждения белков Бенс-Джонса, индуцированного предшествующей проведению рентгенологического исследования гипогидратацией. Поэтому следует избегать рутинной гипогидратации больного с миеломной болезнью при подготовке его к проведению внутривенной урографии. Миеломная болезнь может оказывать на почки и непрямое воздействие. Могут развиться гиперкальциемия или гиперурикемия, ведущие к возникновению нефропатий, описанных выше. Иногда у больных с миеломной болезнью наблюдаются также повреждения проксимальных канальцев, включая ацидоз проксимальных почечных канальцев II типа и нефронофтиз Фанкони. Кроме того, нарушению экскреторной функции у больных с миеломной болезнью может способствовать внутри-почечное отложение амилоида.

Иммунные нарушения

Нефропатия, связанная с гиперчувствительностью. Острая диффузная тубулоинтерстициальная реакция может быть обусловлена гиперчувствительностью к ряду лекарственных средств. Впервые зарегистрированное после применения сульфаниламидов острое тубулоинтерстициальное повреждение в настоящее время чаще всего наблюдается после использования антибиотика метициллина, хотя и другие лекарственные средства, включая ампициллин, пенициллин, цефалотин, фенилин, тиазиды, фуросемид и нестероидные противовоспалительные средства, также могут быть причиной этих нарушений. Тубулоинтерстициальная нефропатия, развивающаяся у некоторых больных, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, может быть связана с протеинурией нефротического диапазонам наличием минимальных гистологических изменений в клубочках. В большинстве случаев размер почек увеличен. При гистологическом исследовании клубочки выглядят нормальными. Основные патологические изменения происходят в интерстициальной ткани почек, где обнаруживают выраженный отек и инфильтрацию полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками и в некоторых случаях большое число эозинофилов. Если процесс сильно выражен, то могут также наблюдаться некроз клеток канальцев и их регенерация. При иммунофлюоресцентном исследовании в ряде случаев выявляют линейные отложения иммуноглобулина и комплемента вдоль базальной мембраны канальцев. В некоторых случаях острого тубулоинтерстициального поражения, индуцированного метициллином, обнаруживают также и циркулирующие в крови антитела к базальной мембране клубочков, заставляющие предположить, что образование ауто-антител могло быть индуцировано пенициллоил-гаптеном метициллина (путем связывания гаптена с белками базальной мембраны клубочков, что приводит к изменению естественной антигенности базальной мембраны). Предполагают, что в случаях заболевания, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных средств, определенную роль играет клеточный иммунитет, поскольку наблюдается инфильтрация почек как Т-, так и В-лимфоцитами, с относительным преобладанием цитотоксических Т-клеток. Доказательством того, что в основе этих различных вызываемых лекарственными средствами нефропатий лежат иммунные механизмы, служит тот факт, что начало заболевания, по-видимому, не зависит от дозы лекарственного средства, часто следует за повторным применением того лекарственного средства, которое, как предполагают, вызывает повреждение почек и, как правило, бывает связано с повышенными концентрациями IgE в сыворотке крови. В случае использования метициллина признаки поражения почек обычно появляются к концу 2-й недели применения препарата. При этом наблюдаются гематурия, лихорадка, кожная сыпь и эозинофильный лейкоцитоз. У многих больных развивается азотемия, которая обычно исчезает после прекращения введения вызвавшего это нарушение лекарственного средства. Гематурия часто сопровождается протеинурией и пиурией, а в осадке мочи иногда обнаруживают эозинофилы. Клиническую картину этих нарушений можно спутать с острым гломерулонефритом, но в тех случаях, когда острая азотемия и гематурия сопровождаются эозинофильным лейкоцитозом и кожной сыпью, а в анамнезе у больного есть указание на применение определенного лекарственного средства, то в качестве наиболее вероятного диагноза следует рассмотреть реакцию гиперчувствительности, вызвавшую развитие острого тубулоинтерстициального нефрита. После прекращения применения этого препарата нарушения функции почек полностью исчезают и лишь в редких случаях повреждение почек может оказаться необратимым. При таких состояниях применяли кортикостероиды, но их эффективность не была установлена с определенностью.

Синдром Шегрена.

Нитчатый кератит, или синдром Шегрена, представляет собой иммунное нарушение, характеризующееся сухостью слизистых оболочек и инфильтрацией слюнных и слезных желез мононуклеарами; это нарушение часто наблюдается у больных с ревматоидным артритом. В тех случаях, когда при синдроме Шегрена в процесс вовлекаются почки, основными гистологическими особенностями являются признаки хронического тубулоинтерстициального поражения. Интерстициальная ткань инфильтрирована главным образом лимфоцитами; при этом паренхима почек становится похожей на паренхиму слюнных и слезных желез. Нарушения функции почек при этом заболевании включают в себя снижение концентрационной способности и ацидоз дистальных (типа I) почечных канальцев. При анализе мочи можно обнаружить пиурию (главным образом лимфоцитурию) и слабую протеинурию.

Амилоидоз.

При этом заболевании преобладает патология клубочков, приводящая к развитию тяжелой протеинурии и азотемии. Однако могут нарушаться и функции канальцев, в результате чего развиваются нефрогенный несахарный диабет и ацидоз дистальных (типа I) почечных канальцев. В некоторых случаях эти функциональные нарушения коррелировали с околоканальцевым отложением амилоида, особенно в участках, окружающих прямые сосуды мозгового вещества почки, петли нефронов и собирательные протоки. Увеличение почек, особенно у больного с тяжелой протеинурией и признаками дисфункции канальцев, должно вызвать подозрение о возможности амилоидозного поражения почек.

Тубулоинтерстициальные нарушения, связанные с гломерулонефритом. Некоторые первичные гломерулопатии могут сопровождаться также повреждением канальцев и интерстиция. В патогенетическом отношении внеклубочковый компонент при этих заболеваниях почек часто включает в себя те же самые механизмы, которые вызывают и более выраженное поражение клубочков. Например, более чем у 50% больных с нефропатией, связанной с системной красной волчанкой, отложения иммунных комплексов выявляют в базальных мембранах канальцев обычно в сочетании с воспалительной мононуклеарной реакцией интерстиция. Аналогично этому, можно показать, что у многих больных с гломерулонефритом, вызванным действием антител, направленных против антигенов базальной мембраны клубочков, те же самые антитела действуют и против антигенов базальной мембраны канальцев.

Смешанные нарушения

Везико-уретеральный рефлюкс.

В норме соединения концевого отдела мочеточника с мочевым пузырем обеспечивает соответствующий сфинктер, так что во время акта мочеиспускания моча выходит из мочевого пузыря только через мочеиспускательный канал. Однако в случае нарушения функции везико-уретерального соединения моча может забрасываться из мочевого пузыря в мочеточники в результате развивающегося во время акта мочеиспускания высокого внутрипузырного давления. Клинически этот рефлюкс выявляется на рентгенограммах, полученных во время и после мочеиспускания при проведении внутривенной урографии, хотя для постановки окончательного диагноза может потребоваться выполнение микционной цистоуретрографии. Инфекционный процесс, происходящий в мочевом пузыре, может распространяться по мочевым путям на почки через неполноценные везико-уретеральные сфинктеры. Поэтому неудивительно, что рефлюкс часто обнаруживается у больных с острым и/или хроническим инфекционным поражением мочевых путей. Слабо выраженный рефлюкс может (особенно у детей) исчезнуть со временем после проведения стандартной терапии по поводу интеркуррентного инфекционного заболевания мочевых путей. При более тяжелых степенях рефлюкса, характеризующихся заметным расширением мочеточников и почечных лоханок, часто развивается прогрессирующее повреждение почек. И хотя наряду с этим у больного может иметь место и острый инфекционный процесс, нельзя с полной уверенностью считать, что сморщивание почек при рефлюкс-нефропатии обязательно связано с инфекционным заболеванием мочевых путей. В отличие от больных с иными формами хронического тубулоинтерстициального повреждения, у больных с почечной недостаточностью и сморщиванием почек, обусловленными везико-уретеральным рефлюксом, часто выявляют значительную протеинурию. Действительно, в таких случаях в дополнение к более распространенным изменениям, характерным для хронического тубулоинтерстициального поражения, у больных часто наблюдаются повреждения клубочков, сходные с теми, которые присущи больным с идиопатическим очаговым гломерулосклерозом. Хирургическая коррекция рефлюкса обычно бывает необходима только в случае более тяжелых его степеней, поскольку повреждение почек, по-видимому, лучше всего коррелирует со степенью тяжести рефлюкса. Очевидно, что если уже развился обширный гломерулосклероз, то полного излечения гарантировать нельзя.

Лучевой нефрит.

Клинически выраженная дисфункция почек может развиться в том случае: если суммарная экспозиционная доза облучения, полученная в результате рентгеновского облучения обеих почек на протяжении 5 нед или менее, составляет 2300 рентген или более. При гистологическом исследовании облученных почек обнаруживают гиалинизированные клубочки, атрофические канальцы, обширный интерстициальный фиброз и гиалиноз средней оболочки почечных артериол. Полагают, что индуцированная облучением ишемия почек является основным патогенным фактором, вызывающим обширное тубулоинтерстициальное поражение, которое может не проявляться клинически в течение нескольких недель или даже месяцев после окончания облучения. К числу клинических проявлений острого лучевого нефрита относятся быстропрогрессирующая азотемия, гипертензия, степень которой может находиться в пределах от умеренной до злокачественной, анемия и протеинурия, которая может достигать нефротических значений. Более чем у 50% таких больных развивается хроническая почечная недостаточность. Возможна также и более медленно прогрессирующая форма лучевого нефрита; она характеризуется более медленным развитием азотемии, анемии и нефротического синдрома. Известны также случаи, когда после одностороннего облучения печек развивалась злокачественная гипертензия, которая исчезала после односторонней нефрэктомии пораженной почки. Лучевой нефрит в последние годы почти полностью исчез из клинической практики благодаря возросшей осведомленности специалистов по лучевой терапии относительно патогенеза этого поражения почек.

Эндемическая балканская нефропатия.

Эндемическая балканская нефропатия - приобретенное эндемическое заболевание, распространенность которого ограничивается небольшим географическим регионом (районы Югославии в бассейне реки Дунай, Румыния и Болгария). Поражения почек прогрессируют от очаговой атрофии канальцев, интерстициального отека и инфильтрации мононуклеарами до диффузного интерстициального фиброза, приводящего в конечном итоге к двустороннему сморщиванию и атрофии почек. Результаты эпидемиологических исследований указывают на существование в окружающей среде какого-то токсина, ответственного за развитие заболевания, но этот токсин пока еще не выявлен. Заболевание характеризуется нарушением концентрационной способности, появлением в моче белков с низкой мол. массой («канальцевая» протеинурия) и ацидозом почечных канальцев. В большинстве случаев болезнь прогрессирует, приводя в конечном итоге к развитию хронической почечной недостаточности. Высокая частота развития папиллярного переходно-клеточного рака почечной лоханки и верхнего отдела мочеточника, по-видимому, является результатом позднего осложнения у больных с этой эндемической нефропатией.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского