Наследственные дефекты обмена веществ

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

Обмен веществ является основным свойством живой материи. Рост и развитие, формирование морфологической и функциональной целостности живых организмов осуществляются в условиях непрерывного расщепления и синтеза. Эта деятельность организма, объединяющая все биохимические реакции, совершающиеся в клетках различных тканей в последовательных стадиях онтогенеза, находится под генетическим контролем. Особенности обмена веществ организма определяются в основном структурой и функциями его энзиматических протеинов, синтезирующихся в соответствии с особенностями структуры наследственного материала клетки.

Понятие „Врожденные ошибки обмена веществ" ввел Garrod в 1909 г., обозначив так заболевания и состояния, наступившие под влиянием мутантных генов, вызвавших уменьшение или отсутствие специфической активности определенных энзимов. Этот раздел человеческой патологии имеет для педиатрии важное значение по следующим причинам:

Наследственные дефекты обмена веществ наблюдаются большей частью в детском возрасте в связи с тем, что резко понижают жизнеспособность пораженного индивида.

Благодаря современным методам биохимического анализа стало возможным выяснить молекулярные дефекты и патогенез значительного числа наследственных заболеваний обмена веществ, рано поставить диагноз и в некоторых случаях предотвратить с помощью эффективного лечения физическую и умственную неполноценность пораженных индивидов.

В связи с этим клиническая практика обогатилась непрерывно расширяющимися возможностями успешной профилактики некоторых наиболее часто встречающихся заболеваний этой группы до их полного искоренения из человеческой популяции с помощью генетической консультации, генетического скрининга и пренатальной диагностики. По всей вероятности, это будет достигнуто в недалеком будущем в отношении фенилкетонурии и некоторых других заболеваний.

Большая часть наследственных заболеваний обмена веществ характеризуется аутосомно-рецеесивным типом наследования. Больной индивид является носителем двух мутантных генов (рецессивный гомозигот), полученных от каждого родителя, в результате чего активность соответствующего энзима понижена значительно или почти полностью отсутствует. Родители такого больного являются носителями одного мутантного гена (гетерозиготы) и у них наблюдается понижение энзиматической активности, но не до такой степени, чтобы проявились выраженные метаболические нарушения.

Одной из важных особенностей наследственных болезней обмена веществ является ясно выраженная тенденция к клинической и в основном к генетической и биохимической вариабельности. Этот феномен проявляется при многих болезнях этой группы и выглядит естественным и правомерным с точки зрения современных представлений о возникновении наследственных дефектов обмена веществ.

Большое клиническое и биохимическое разнообразие болезней этой группы связано с чрезвычайно широкими возможностями в отношении изменений активности различных энзимов одной и той же обменной цепи, так же как и в отношении различных по степени структурных и функциональных изменений одного и того же энзима. Вследствие этого большая часть заболеваний этой группы непрерывно обогащаются новыми формами, типами и вариантами, теряя постепенно свою нозологическую монолитность,

Для педиатра представляют интерес некоторые популяционные особенности наследственных заболеваний обмена веществ, относящиеся к их числу и частоте. Речь идет о непрерывно увеличивающейся группе из приблизительно 400 болезней с необычайно широко варьирующей частотой от 1:1000 при наличии дефицита альфа-1-антитрипсина до 1:400 000 при наличии дефицита тирозиназы. Кроме того, при некоторых наследственных заболеваниях обмена веществ наблюдаются значительные этнические различия в их распространении. Врожденная гиперплазия надпочечников встречается в 1:5000 случаев в Швейцарии ив 1:128 среди новорожденных эскимосов. Однако, как правило, наследственные заболевания обмена веществ обладают сравнительно низкой индивидуальной частотой (ниже 1:10 000), так что практикующему педиатру лишь в редких случаях удается накопить значительный личный опыт в отношении клиники, диагноза и лечения некоторых из этих заболеваний.

С клинической точки зрения важное значение имеют две основные особенности наследственных заболеваний обмена веществ:

Большая часть этих болезней приводит к ранней смерти или тяжелой умственной и физической инвалидности в раннем или более позднем периоде детства, в связи с чем вопросы ранней диагностики и лечения имеют первостепенное значение.

В отличие от синдромов врожденных аномалий и хромосомных болезней, дети с наследственными заболеваниями обмена веществ обычно при рождении выглядят нормальными и первые клинические симптомы чаще всего бывают весьма неспецифичными и имеют незначительное диагностическое значение. К тому же, различные генетические и биохимические варианты редко обладают собственной клинической характеристикой. Явно, что человеческий организм не располагает достаточно богатым арсеналом соматических реакций, которые бы соответствовали по своей специфике всем возможным изменениям наследственного материала. Подходящим примером в этом отношении являются органические ацидурии в периоде новорожденности, дефекты стероидного гормоно-синтеза, нарушения свертываемости крови, различные формы гликогенозов, мукополисахаридов, мукополипидозов и пр.

Следует все шире внедрять биохимические методы диагностирования в клиническую практику, настойчиво искать клинико-биохимические параллели, чтобы установить важные в диагностическом отношении особенности различных заболеваний обмена веществ или отдельных вариантов одной и той же болезни. Тесное сотрудничество клиницистов, биохимиков и генетиков является необходимым. Практика показывает, что комплексное и успешное решение вопросов ранней диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний обмена веществ, как на уровне отдельной семьи, так и на уровне популяции, может быть делом только целого коллектива и требует усилий и опыта многих специалистов в различных областях здравоохранения детского населения.

В этой цепи диагностической, лечебной и профилактической деятельности особенно важную роль играет специалист по детским болезням. Несмотря на отсутствие клинической специфичности, отдельные группы наследственных заболеваний имеют общую групповую клиническую характеристику, познание которой дает педиатру возможность предположить и подозревать наличие дефекта обмена веществ и направить диагностирование в правильном направлении. Это чрезвычайно важно, поскольку практика показывает, что наличие высокоспециализированных лабораторий для биохимического анализа, но без высокого среднего уровня клинической педиатрической мысли может сделать немного в общем решении проблемы диагноза, лечения и профилактики наследственных заболеваний обмена веществ.

Наследственные заболевания белкового обмена веществ

Анальбуминемия

Это наследственно обусловленное заболевание описано в 1954 г. Количество альбуминов в сыворотке крови больных понижено значительно и составляет 1% его содержания у здоровых лиц.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызвано наследственным дефектом синтеза альбуминов. В сыворотке крови гетерозиготных носителей концентрация альбуминов является нормальной.

Течение заболевания бессимптомно или же проявляется незначительным отеком в области большеберцовой кости. Иногда отеки могут быть более значительными, в особенности у женщин в предменструальном периоде.

В связи со значительным уменьшением альбуминов в сыворотки крови онкотическое давление бывает на 30 -50% ниже нормального. Может наблюдаться повышение количества глобулинов. Обычно лечение не является необходимым. Иногда приходится применять вливание плазмы или альбумина.

Бисальбуминемия

При этом наследственно обусловленном состоянии в сыворотке крови пораженных лиц устанавливают две альбуминовые фракции с различной электрофоретической подвижностью - альбумин А и альбумин В. Бисальбумииемия протекает без клинических проявлений.

Это состояние встречается у АВ-индивидов - гетерозиготов по генам альбумина. А и альбумина В. Гомозиготные индивиды имеют только один вид альбумина в сыворотке крови. Оба варианта альбуминов обладают незначительными молекулярными различиями - у альбумина. В одна карбоксилсодержащая аминокислота замещена лизином.

Атрансферинемия

Гликопротеин трансферин представляет собой В-глобулин с молекулярным весом около 90 ООО, играющий важную роль в переносе железа из циркулирующей крови в костный мозг и другие ткани. Болезнь проявляется гипохромной, микроцитарной анемией, гепатоспленомегалией и задержкой физического развития. Смерть наступает на первом десятилетии жизни из-за развития вторичного гемосидероза, развившегося в результате частых переливаний крови, которые единственно могут оказать на анемию благоприятный эффект.

Недостаточность гаптоглобина

Физиологическое действие гаптоглобина состоите связывании свободного гемоглобина в крови, чтобы предотвратить его перенос в мочу.

Гаптоглобин находится в значительно уменьшенном количестве или вообще отсутствует при острых гемолитических состояниях, талассемии или в некоторых случаях идиопатической гипохромной анемии. Длительная гипогаптоглобинемия может являться указанием на наличие латентного гемолиза. В некоторых случаях полное отсутствие гаптоглобина не проявляется клинически.

Исследование гаптоглобиновых типов имеет значение в основном при популяционных исследованиях. Оказывается, что Hp-гены обладают значительной этнической вариабельностью в отношении их популяционной частоты. Частота Hp1 аллеля уменьшается с запада на восток. Частота этого гена наиболее высока в Африке и Южной Америке и ниже всего в Индии. Напротив, Hp2 ген имеет наиболее высокую частоту в Индии. Предполагают, что эти различия связаны с распространением малярии и некоторых других гемолитических заболеваний.

Лекарственное апноэ

Физиологическая роль псевдохолинэстеразы еще полностью не выяснена. Установлено несколько изоэнзимов в плазме крови, печени и нервной системе. В норме одна из плазменных псевдохолинэстераз расщепляет мышечный релаксант - сукцинилхолин. Применение мышечных релаксантов у лиц с отсутствующей или пониженной энзиматической активностью вызывает тяжелые нарушения дыхания с продолжительным апноэ (Bourne и соавт., 1952).

Активность сывороточной псевдохолинэстеразы может быть пониженной при ряде заболеваний, в особенности при хронических болезнях печени. Существует и наследственно обусловленный дефицит энзима, который наследуется аутосомно-рецессивно (Lehman, Ryan, 1956).

Заболевание проявляется только у гомозиготов с мутантным геном. Точно диагностировать гетерозиготное носительство не является возможным. Эта энзимопатия встречается приблизительно в 1:3000 случаев. В нормальных условиях у гомозиготов не устанавливают патологических явлений.

В случаях лекарственного апноэ спасти жизнь может только продолжительное искусственное дыхание с помощью эндотрахеальной интубации. Благоприятный эффект оказывает переливание плазмы крови.

Акаталазия

Энзим каталаза находится почти во всех тканях человеческого организма. При понижении его активности, смешивание крови с перекисью водорода не вызывает выделения кислорода в виде пузырьков. Заболевание наследственно, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляет выраженную генетическую гетерогенность. Известны две основные клинические формы; японский тип, характеризующийся гангренозными изменениями полости рта (болезнь Такахара) и бессимптомный швейцарский тип заболевания.

Недостаточность а1-антитрипсина

Патогенез болезненных явлении (эмфиземы, цирроза печени) еще не выяснен. Что касается эмфиземы легких, то допускают, что некоторые воздействия (повторяющиеся инфекции дыхательных путей, вдыхание пыли или дыма, курение) могут привести к повышенному выделению протеолитических энзимов лейкоцитоз или макрофагов. При наличии дефицита а,-АТ эти энзимы могут повредить легочные капилляры и альвеолы

Клинически и параклинически при поражениях печени у детей с дефицитом а,-АТ не обнаруживается ничего специфического. Наблюдается прогрессирующая гепатоспленомегалия, повышение уровня печеночных энзимов в сыворотке крови, проявления портальной гипертензии, прогрессирующая недостаточность печени.

До сих пор не существует результативного лечения.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Заболевания обмена аминокислот являются наиболее важными представителями классических врожденных дефектов метаболизма. В отличие от вторичных расстройств обмена аминокислот они представляют клинические синдромы, при которых врожденный дефект определенных энзимов играет основную патогенетическую роль в возникновении патологического процесса.

Успехи биологии и биохимии дали возможность выявить более 30 заболеваний, связанных с энзиматическими дефектами метаболизма аминокислот и представляющих новую главу в молекулярной патологии, особенно важной для раннего детского возраста. Основными клинико-биохимическими проявлениями заболеваний обмена аминокислот являются поражение центральной нервной системы и аминоацидурия, несмотря па то, что существуют и незначительные исключения. Здесь мы остановимся лишь на некоторых более важных дефектах метаболизма аминокислот.

Фенилкетонурия

Наиболее важным представителем нарушений обмена аминокислот является заболевание фенилкетонурия, которое описал Foiling в 1934 г. Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Встречается в 1:10 000 до 1:25 000 у новорожденных. Биохимически устанавливают нарушение и блокирование расщепления фенилаланина до тирозина, нормально осуществляющееся в митохондриях печени. Метаболическая блокада вызвана отсутствием энзима фенилаланиноксидазы. Дефицит этого энзима затрудняет или полностью блокирует гидроксилирование фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в плазме крови и тканях ненормально больших количеств фенилаланина и продуктов его распада (фенилиировиноградцой, фенилмолочной и фенилуксусной кислоты).

В патогенезе заболевания играет существенную роль ненормальное биохимическое накопление в головном мозге высоких концентраций фенилаланина и его производных, что вызывает поражение нервной системы и появление ряда расстройств при ее функционировании и развитии. Тонкий механизм, поражающий нервную систему, и до сих пор еще не выяснен.

Клиника заболевания весьма типична. Дети рождаются с нормальным видом и нормальным весом тела. Лишь во втором полугодии отмечается отставание в их психическом и моторном развитии. Считают, что за каждые 10 нед ребенок теряет % своего умственного коэффициента. Следовательно, речь идет не об истинной олигофрении, а о быстром ухудшении психического развития, доводящем до ранней и быстро наступающей деменции. Производит впечатление плотная фигура с хорошо развитой мускулатурой и хорошо выраженным тургором, наблюдающимися у некоторых больных. Выражение лица часто бывает Миловидным. Приблизительно у 85-90°/0 больных бывают белокурые волосы и синие глаза, реже болезнь поражает детей с каштановыми волосами и карими глазами. Кожа больных нежна, очень чувствительна, в связи с чем они часто болеют дерматитами.

Конечности синюшны в результате недостаточного периферического орошения.

Характерен сильный мышиный запах, исходящий от больных. У больных фенилкетонурией имеется типичная посадка - сильно опущенная вперед голова и сильно выраженная флексия больших суставов. Во время отдыха обычно дети сидят с согнутыми коленями (поза портного).

У некоторых больных наблюдаются явно выраженные неврологические симптомы. Почти всегда наблюдается гипертония мускулатуры, доходящая до клонуса, мимических движений и тремора. Некоторые авторы наблюдали гипотонический синдром с потерей сухожильных и надкостных рефлексов. Приблизительно в 25% случаев у больных бывают судороги в первые годы их жизни, но к 10-и годам они исчезают или принимают характер „салям" судорог. Другими симптомами, часто встречающимися при фенилкетонурии, являются микроцефалия и брахицефалия.

Диагноз заболевания подтверждается специальными пробами установления фенилаланина и его производных в моче и крови. Наиболее доступной является проба Foiling с FeCl3, однако она специфична не только для фенилкетонурии, так как может быть положительной и при других врожденных заболеваниях обмена веществ, так же как и после приема некоторых медикаментов (салицилатов, хлорпромазина). Эта проба не может служить диагностическим тестом в первые шесть недель жизни ребенка, поскольку необходимо десятикратное увеличение уровня фенилаланина в сыворотке крови для того, чтобы выделилась с мочой фенилпировиноградная кислота. Более удобна в практических условиях проба при помощи phenistix с относительно более высокой чувствительностью, но с теми же недостатками в отношении ранней диагностики, как и у пробы Foiling.

Тест Гутри дает возможность поставить диагноз уже у новорожденного (по истечении 5 дней после рождения). Используют определенные штаммы Вас. subtilis, посеянные на среде, к которой прибавляют ингибитор их роста ф-2-Thiemylalanin). Действие ингибитора устраняется, если добавить кровь с повышенным в ней уровнем фенилаланина. Возможно производить и количественное определение фенилаланина, сравнивая рост бактерий с их ростом при стандартных пробах. Определение фенилаланина в моче можно произвести и с помощью хроматографического исследования. Наиболее точным тестом диагностики является измерение уровня фенилаланина в телесных жидкостях. При фенилкетонурии обнаруживаются следующие величины: в плазме крови - 15-100 мг% (нормально 0,8-2 мг%), спинномозговой жидкости - 3-10 мг% (нормально - 0,2 мг%), в моче - 0,3-1,2 г суточной экскреции.

Лечение. Своевременно проведенное лечение имеет профилактическое значение для наступающих поражений центральной нервной системы и сводится к приему пищи, бедной фенилаланином. Практически используют готовые белковые гидролизаты (Cymogen, Lofenelac, Berlofen), обеспечивающие организму достаточное количество необходимых для его роста белков. Дети более старшего возраста получают дополнительно естественную пищу с минимальным содержанием фенилаланина (фрукты, овощи, целлюлозу, очищенные энзимы). Опасность диетического лечения заключается в том, что организм получает весьма малые количества фенилаланина, являющегося незаменимой эссенциальной аминокислотой. В связи с этим необходимо обеспечить суточный прием с пищей 25 мг/кг массы тела фенилаланина у грудных детей, 15-20 мг/кг массы тела у малых детей и 5-10 мг/кг массы тела у более старших детей.

Прогноз. Если не лечить это заболевание, то в 70% случаев наступает идиотия и в 30% - имбецильность. Своевременное лечение не только обеспечивает нормальное развитие детей, но отчасти улучшает неврологические симптомы (судороги, изменения ЭЭГ) и у заболевших детей.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова