Наследственные дефекты обмена веществ. Часть 3

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

БОЛЕЗНИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Непереносимость фруктозы

Болезнь, описанная в 1956 г. Chambers и Pratt, проявляется тяжелыми поражениями печени и почек, которые могут привести при несвоевременной диагностике к летальному исходу.

Этиологические исследования доказали наследственный характер заболевания: патологический аутосомно-рецессивный ген. Чаще болеют мальчики.

Патогенетически устанавливается отсутствие активности фруктозо-1-фос-фатальдолазы в печени, почках и слизистой кишки, а также понижение активности фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы.

При патологоанатомическом исследовании наиболее тяжелые поражения обнаруживаются в печени: цирроз, стеатоз и некроз печеночных клеток.

Клиника заболевания проявляется тогда, когда грудной ребенок начинает получать пищу, содержащую фруктозу (плодовые соки, обыкновенный сахар). Главными симптомами являются отсутствие аппетита, гипотрофия, отставание в росте, приступы тяжелой гипогликемии (потение, тремор, сонливость, судороги), психомоторная отсталость в развита", гепатомегалия и желтуха. Легкие формы характеризуются только желудочно-кишечными расстройствами и затрудненным приемом пищи. В более старшем возрасте больные лучше переносят пищу, содержащую фруктозу. При лабораторном исследовании устанавливают тяжелую гипогликемию после перорального или парентерального применения фруктозы: уровень глюкозы в крови понижается до 10 мг, в то время как фруктоземия может достичь выше 100 мг%. Как результат преходящего поражения печени наблюдаются: желтуха, альбуминурия и гипераминоацидурия, фруктозурия.

Диагноз подтверждает установление в крови и моче фруктозы и отсутствие энзима фруктозо-1-фосфатальдолазы при биопсии печени и почек.

Лечение - диетическое. При назначении пищи, не содержащей фруктозу, клинические явления быстро исчезают. Прогноз благоприятен при ранней диагностике и правильном лечении.

Эссенциальная фруктозурия

Болезнь отличается доброкачественным течением и отсутствием клинических признаков. Наследуется аутосомно-рецессивно и вызвана отсутствием в печени энзима фруктокиназы. Биохимически устанавливается фруктоземия (40-80 мг% фруктозы в крови) и фруктозурия (с мочой выделяется 10-20% принятой фруктозы). При нагрузке фруктозой гипогликемия не наступает; этим доброкачественная эссенциальная фруктозурия отличается от непереносимости фруктозы.

Эссенциальная пентозурия

Является доброкачественным, протекающим без клинических признаков, нарушением обмена L-ксилулозы (пенюзы) в результате аутосомно-рецессивно наследуемого дефицита L-ксилулозередуктазы. При отсутствии этого энзима L-ксилулоза скопляется в крови и выделяется с мочой в количестве 2-4 г в сутки. Лечение не является необходимым.

Галактоземия

Болезнь описана впервые в 1908 г. von Reuss и представляет врожденное нарушение галактозного обмена, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу Частота патологического гена составляет 1:268, а частота больных в популяции варьирует от 1:68000 новорожденных (Великобритания) до 1:31000 (США).

Паталотоанатомические изменения встречаются наиболее часто в печени, почках, хрусталике глаза и мозге. Характерны изменения печени: жировая дегенерация, нарушение лобулярной структуры, фиброз, пролиферация желчных путей и псевдоальвеолярные изменения, которое напоминают картину цирроза Laenec и обратимы в ранних стадиях. Изменения пачек нехарактерны и проявляются поражением канальцевого эпителия и расширением проксимальных канальцев.

Патогенез заболевания известен. Галактоземия является нарушением энзиматического расщепления галактозы до глюкозы в связи с отсутствием энзима галактозо-1-фосфатуридидтрансферазы. Это приводит к накоплению галактозы и галэктозо-1-фосфата в эритроцитах, печени, селезенке, хрусталике, почках, сердечной мышце и коре головного мозга. Одновременно с этим угнетается и активность других энзимов - фосфоглюкомутазы и глюкозо-6-фосфат-дегидрогоназы, в результате чего при галактоземии наблюдается гипогликемия и развитие катаракта.

Клиника весьма разнообразна и клинические явления варьируют от легких поражений, протекающих лишь с незначительными желудочно-кишечными расстройствами до тяжелых форм с сильно выраженными тяжелыми поражениями многих органов и систем. При наиболее тяжелей форме болезни симптомы проявляются уже в первые дни жизни: анорексия, диарея, рвоты, вздутие живота, гипогликемические приступы, желтуха. Симптомы заболевания выражены сильнее у детей, находящихся на естественном кормлении в связи с более значительным содержанием лактозы в женском молоке. Поражение печени, проявляющееся в начальной стадии желтухой, напоминающей физиологическую, переходит позднее в цирроз с развивающимся асцитом. Обнаруживаются признаки геморрагического диатеза в связи с дефицитом протромбина и генерализованные отеки в результате гипопротеинемии. Весьма рано - к третьей недели жизни, развирается катаракта. Как выражение портальной гипертонии во время второго полугодия жизни наблюдается спленомегалия. Устанавливаются галактозурия, протеинурия, цилиндрурия и аминоацидурия. Нарушение почечной функции может привести к гипохлоремическому ацидозу. Тяжелые формы имеют наиболее часто смертельный исход. При легких формах симптомы выражены значительно слабее, но рвоты, поносы, гипотрофия, гепатоспленомегалия и катаракта наблюдаются с большим постоянством.

При лабораторном исследовании устанавливаются галактозурия, альбуминурия, цилиндрурия, аминоацидурия. Функциональные пробы изменены незначительно: наблюдаются повышение трансаминазной активности, положительная тимоловая проба, повышение уровня билирубина в сыворотке крови. Уровень галактозы в сыворотке крови повышен, а глюкозы - понижен. Установление пониженной активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах является наиболее верным доказательством правильного диагноза.

Лечение галактоземии проводится диетой. Из пищевого рациона следует исключить все виды пищи, содержащие галактозу (в основном молоко). Если начать диетическое лечение в первые недели жизни, то результаты бывают весьма благоприятны - все симптомы исчезают, физически и психически дети развиваются удовлетворительно. Для питания используют не содержащие лактозу белковые препараты Veladin, Galaktomin и пр., которые необходимы в особенности в первые 2 месяца жизни. Позднее можно добавить яйца, растительные жиры, миндальное или соевое молоко, мучную или рисовую кашу, мясные экстракты и овощи.

Прогноз при несвоевременной диагностике и тяжелой форме заболевания плохой. Созревание органов и энзиматической системы уменьшает симптомы в более позднем возрасте.

Врожденный дефицит галактокиназы

Болезнь является вариантом галактоземии, вызванным дефектом первой степени галактозного обмена - фосфорилирования галактозы в галактозо-1-фосфат. При этой болезни в тканях не накапливаются галактозо-1-фосфат и галактитол, а расстройство вызвано повышением концентрации галактозы в крови, тканях и моче. При исследовании устанавливают отсутствие или уменьшение энзима галактокиназы в эритроцитах. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

В клинике наиболее важным симптомом является появление катаракты в самом раннем возрасте. У некоторых больных наблюдается отставание в умственном развитии, которое впоследствии корригируется спонтанно.

Гликогенозы

Значительное многообразие в патологии углеводного обмена ясно проявляется при рассмотрении большой группы врожденных наследственных энзиматических нарушений в метаболизме гликогена, называемых гликогенозами. Патобиохимически они характеризуются нарушением синтеза и расщепления гликогена, в результате чего в печени, почках, миокарде, мышцах, селезенке, легких, ЦНС и лимфатических узлах скопляются большие количества нормального гликогена или гликогена с ненормальной структурой.

Впервые одна из форм гликогеноза описана французским педиатром Lereboullet в 1910 г., но в медицинской литературе она известна больше под названием болезни Гирке, который в 1929 г. установил характерные патоморфологические изменения и выдвинул идею о гликогоновом накоплении как основном патогенетическом факторе при этом заболевании. В 1952 г. Cori и Cori доказали, что отложение гликогена в органах и тканях при гликогенозе вызвано врожденным энзиматическим дефектом, различным при отдельных типах болезни. Этим было положено начало изучению новых заболеваний, детерминированных генетически и вызванных энзиматической блокадой. Более поздние исследования установили, что в большую группу гликогенозов входит около 9 типов патологических состояний, которые различаются между собой в основном специфичностью дефектного энзима, а также и некоторыми особенностями клинической картины, лабораторных данных и прогноза.

Тип I гликогеноза, болезнь Гирке, вызвана врожденным отсутствием энзима глюкозо-6-фосфатазы, которая способствует гидролитическому освобождению глюкозы и неорганических фосфатов из глюкозо-6-фосфата. Энзиматический дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу и поражает в одинаковой степени оба пола. У гетерозиготов наблюдается уменьшение активности энзима - вдвое меньше в сравнении с нормальным уровнем.

Клиника. Болезнь может проявиться сразу же после рождения гепатомегалией, протекающей асимптомно. Обычно в первые месяцы жизни больные дети развиваются хорошо, но позднее появляются анорексия, рвоты, гипогликемия, судороги, случаи тяжелого ацидоза, эруптивного ксантоматоза, склонности к кровотечениям слизистой и кожи. В клинической картине наблюдаются также пропорциональное отставание в росте, тенденция к ожирению, круглое, куклоподобное лицо, большой живот в результате чрезмерного увеличения печени, качающаяся походка, лумбальный компенсаторный лордоз, гиперурикемия, уменьшение сывороточных неорганических фосфатов и щелочной фосфатазы.

В картине крови обнаруживается незначительная анемия, по всей вероятности в результате медленной регенерации эритроцитов. В моче можно обнаружить глюкозурию и неспецифическую аминоацидурию без гипераминоацидемии, по всей вероятности, в связи с гликогеновой инфильтрацией почечных канальцев. Основные функциональные пробы при исследовании печени и почек - нормальны. Нагрузка глюкагоном и адреналином не вызывает у больных детей увеличения гликемии, а только увеличение сывороточного лактата, в то время как у здоровых детей при этой нагрузке количество сахара в сыворотке крови повышается на 50-60% исходного уровня.

Вливание галактозы и фруктозы не сопровождается повышением количества глюкозы в сыворотке крови, как у здоровых людей или при других формах гликогеноза (напр. при лимитдекстринозе).

Диагноз болезни Гирке может быть окончательно подтвержден энзиматическим исследованием ткани, взятой при биопсии.

Лечение является симптоматическим, имея целью предохранить больного ребенка от тяжелых гипогликемических состояний, приступов ацидоза и длительного поражения ЦНС. Рекомендуется давать больным пищу, богатую углеводами, распределяя ее равномерно за целые сутки, уменьшая количество жиров при нормальных суточных калорийных величинах. Профилактические мероприятия против инфекций и дегидратации, ранняя диагностика и лечение ацидоза входят в симптоматическое лечение заболевания. При установлении гиперурикемии назначают лечение аллопуринолом, ингибирующим образование уратов, чтобы повлиять терапевтически на подагрозные симптомы (подагра, подагрозные почки, уратный литиаз).

При современных методах лечения следует назначать глюкагон в течение продолжительного времени, что способствует уменьшению печени, препятствует отложению гликогена и воздействует на гипогликемию. Уменьшения гиперлактацидемии можно достичь лечением L-тирознном. В последние годы имеются сообщения о хирургическом лечении гликогеноза Гирке - транспозицией v. cava inferior и v. portae, с помощью которой кровь, не проходя через печень, поступает непосредственно из пищеварительной системы в системное кровообращение. Таким образом, глюкоза направляется к периферическим тканям и уменьшается возможность ее накопления и превращения в гликоген в печени.

Прогноз типа I гликогеноза в общих чертах является неблагоприятным, в особенности в первые два года жизни, когда наблюдаются тяжелые кетоацидотические кризы, инфекционные заболевания и угрожающие жизни гипогликемические состояния. После четырех лет, несмотря на гепатомегалию и отсутствие глюко-6-фосфатазы, трудности при выращивании детей значительно уменьшаются. В более позднем, зрелом возрасте прогноз снова ухудшается в связи со склонностью к подагре, подагрозному нефриту и ранним явлениям коронарных поражений.

Тип II гликогеноза, названный генерализованным гликогенозом (болезнь Помпе), характеризуется накоплением больших количеств гликогена с нормальной структурой в мышцах, миокарде, печени, почках, ЦНС. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, поражаются в основном особи мужского пола.

Механизм возникновения этого заболевания открыл Hers, доказавший, что при болезни Помпе отсутствует лизосомный энзим а-1,4 глюкозидаза (кислая мальтаза), дегидролизирующая мальтазу и наружные ветви гликогена до глюкозы. Энзим сс-1,4 глюкозидаза находится исключительно в лизосомах и при генерализованном гликогенозе гликоген скопляется в них. Там он образует вакуоли, суживая цитоплазму, заполняет всю клетку и разрушает ее.

Клиника. Заболевание начинается в самом раннем грудном возрасте общим интермиттирующим цианозом, в особенности при приеме пищи, расстройствами дыхания (приступы диспноэ), неспокойным состоянием, впоследствии сильно выраженной адинамией. В ряде случаев у больных наблюдаются макроглоссия, сонливость, мышечная гипотония. Размеры сердца увеличены, при аускультации прослушивается систолический шум. Электрокардиографически устанавливается левый тип ЭКГ, отрицательный Т-зубец при всех отведениях, расширение QRS-комплекса, расстройства возбудимости. Печень увеличена и при появлении сердечной декомпенсации ее размеры увеличиваются еще больше. Кроме этой, в основном сердечной формы, болезнь может проявиться как преимущественно нервно-мышечная форма, при которой главными клиническими признаками являются тяжелая мышечная гипотония, гипорефлексия, бульварные нарушения, интенционный тремор, спастические параличи.

Лабораторные показатели характеризуются нормальным уровнем сахара крови натощак, нормальными глюкозо-толерантными тестами, нормальным ответом на глюкагон, повышением глюкозы в сыворотке крови после вливания фруктозы, отсутствием ацетонурии. В лейкоцитах обнаруживается обильное отложение гликогена.

Диагноз болезни Помпе можно поставить с помощью мышечной биопсии и последующего анализа структуры гликогена и определения а-1,4 глюкозидазы. Фибробластная клеточная культура кожи больных детей показывает отсутствие L-глюкозидазной активности, в то время как у родителей эта активность уменьшена вдвое. Энзиматическая активность лейкоцитов периферической крови показывает подобные отклонения.

Лечения этой болезни не существует. Прогноз абсолютно неблагоприятный. Обычно больные дети умирают к концу первого года жизни от сердечной слабости или бронхопневмонии.

Тип III гликогеноза, болезнь Форбеса, лимитдекстриноз, вызван отсутствием энзимов амило-1,6-глюкозидазы или олиго-1,1-глюкотрансферазы и поражает печень, сердце и мускулатуру скелета. Скопление гликогена можно обнаружить и в лейкоцитах, и в эритроцитах периферической крови.

В связи с тем, что заболевание часто поражает членов одной и той же семьи (братьев и сестер), при его одинаковой частоте у мужского и женского пола, так же как и в связи с тем, что было констатировано кровное родство в некоторых семьях, предполагают, что в данном случае речь идет об аутосомно-рецессивном наследовании. У гетерозиготов обнаруживается понижение активности амило-1,6-глюкозидазы.

Клиника. Заболевание характеризуется сильно выраженной гепатомегалией, отставанием в росте, куклоподобным лицом, гипогликемией натощак, гиперлипидемией, наличием ацетона в моче, умеренно выраженным лактатным ацидозом и благоприятным течением. В более позднем возрасте рост нормализуется, гепатомегалия значительно уменьшается, сахар и холестерин в сыворотке крови достигают физиологических величин.

В зависимости от наличия или отсутствия одного из обоих энзимов - амило-1,6-глюкозидазы и олиго-1,4-1,4-глюкотрансферазы, лимитдекстриноз делится на четыре подгруппы - А, В, С, D (Hers). Однако во всех случаях наблюдается ненормальная структура гликогена, типа лимитдекстрина, с короткими наружными ветвями и большим числом цепей.

Диагноз лимитдекстриноза подтверждается биохимическим исследованием биопсического материала: скоплением большого количества гликогена с ненормальной структурой в печени, сердце и мускулатуре скелета. Отсутствие амило-1,6-глюкозидазной активности и нормальная активность фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы имеют важное значение для диагностики.

Лечение требует пищи, богатой белками, поскольку аминокислоты могут превратиться в гликолитические предшественники глюкозы и в известной степени корригировать биохимическое и клиническое явление. Наступление гипогликемии и кетоацидоза можно предотвратить соответствующим диетическим режимом.

Тип IV гликогеноза, болезнь Андерсена, амилопектиноз, встречается весьма редко и всегда имеет смертельный исход. Заболевание вызвано отсутствием энзима амило-1,4-1,6-трансглюкозидазы.

Клиника. Болезнь протекает с симптомами цирроза печени, с увеличенной и неравномерно твердой печенью, спленомегалией, асцитом, генерализованными отеками, меленой.

Лабораторные исследования устанавливают лейкоцитоз, умеренно выраженную анемию, незначительное изменение функций печени, плоскую кривую сахара крови после нагрузки адреналином.

Патоморфологически у больных, которые погибли в раннем детском возрасте, обнаруживалась гликогеновая инфильтрация печени, селезенки, лимфатических узлов и слизистой кишок, а также и портальный цирроз печени. При анализе структуры гликогена установлено, что он весьма близок к амилопектину растительного происхождения со слабо выраженными разветвлениями, но с длинными наружными и внутренними цепями. Прогрессирующий цирроз всегда кончается смертельным исходом.

Тип V гликогеноза (болезнь Мак Ардле, Шмидта, Пирсона) вызван отсутствием мышечной фосфорилазы, в то время как печеночная фосфорилаза, фосфоглюкомутаза, амило-1,6-глюкозидаза, UDG-фосфорилаза и UDG-гликогентрансглюкозилаза находятся в нормальных количествах. Структура гликогена нормальна. Болезнь является первой описанной метаболической миопатией.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно (Pearson), но значительно чаще болеют особи мужского пола и это дает основание предполагать и сцепленное с Х-хромосомой наследование (Hsia).

Клиника. Клиническая картина, проявляющаяся уже в раннем детском возрасте и существующая и у взрослых, характеризуется быстрым истощением мускулатуры скелета при физической нагрузке, несмотря на нормальную в физическом и механическом отношении мускулатуру. Несмотря на то, что при мышечной деятельности наблюдаются судороги, не отмечается повышение уровня лактата в венозной крови, что вызвано по всей вероятности метаболической блокадой гликогена. При его превращении в молочную кислоту. Печень не поражается, в связи с чем вливание глюкагона и адреналина вызывает нормальное повышение сывороточной глюкозы.

Специфической терапии не существует. Прогноз благоприятен, но работоспособность больных ограничена в значительной степени.

Тип VI гликогеноза (болезнь Герса). При VI типе гликогеноза обнаруживается отсутствие энзима почечной фосфорилазы, в то время как уровень глюкозо-6-фосфатазы, амило-1,6-глюкозидазы и мышечной фосфорилазы остается нормальным. Структура гликогена нормальна. Болезнь является одним из наиболее часто наблюдаемых глюкогенозов (приблизительно в 25% случаев у всех больных).

Тип наследования еще не выяснен точно. По всей вероятности, существует как сцепленный с Х-хромосомой, так и доминантный тип наследования.

Клиника. Заболевание характеризуется гепатомегалией уже с самого рождения и незначительной, до умеренной степени, гипогликемией. Спленомегалия не наблюдается, сердечная, мышечная и нервная ткани остаются непораженными.

Печеночная функция за исключением функции, связанной с использованием гликогена, нормальна. Устанавливается незначительная гиперлактацидемия и слабо выраженная гиперхолестеринемия.

Лечение. Назначаемая врачом диета должна предупреждать появления гипогликемических состояний. Необходимо обеспечивать частый прием пищи, богатой белками. Прогноз - весьма благоприятный.

Тип VII гликогеноза. При этой болезни наблюдаются клинические симптомы, подобные признакам при V типе гликогеноза. В скелетной мускулатуре и эритроцитах наблюдается понижение активности энзима фосфофруктокиназы. У больных, описанных Tarui и соавт., уже с ранних лет наблюдается быстро наступающая утомляемость. При гистохимическом исследовании устанавливается нормальная структура гликогена. Печень не поражается. У родителей больных детей наблюдается уменьшение уровня фосфофруктокиназы в эритроцитах.

Тип VIII гликогеноза. Болезнь, описанная в Японии (Satoyoshi и Kowa), обычно проявляется после физической нагрузки выделением темной мочи (миоглобинурия) и повышением количества лактата в сыворотке крови. Обнаруживается умеренно выраженное скопление гликогена с нормальной структурой в скелетной мускулатуре. Все мышечные энзимы нормальны, но подробно исследование дает основание предполагать существование ингибитора мышечной фосфогексозоизомеразы.

Тип IX гликогеноза. Симптомы заболевания напоминают симптомы VI типа гликогеноза. При биопсии печени доказывается отсутствие активности энзима фосфорилазакиназы.

Агликогеноз

В 1963 г. Lewis описал новый тип нарушения обмена гликогена - агликогеноз. Агликогеноз является наследственным заболеванием, при котором, в связи с отсутствием энзима JDFG гликогенсинтетазы печень не в состоянии производить гликоген. Биохимическими исследованиями установлено сильно уменьшенное содержание гликогена в гепатоцитах.

Клиника агликогеноза выражается в основном тяжелой гипогликемией, в особенности в ранние утренние часы и после голодания. Уровень сахара крови достигает минимальных величин - 7-10 мг%. В связи с приступами гипогликемии развивается тяжелый судорожный синдром, вызывающий отставание детей в психическом развитии.

Лечение - симптоматическое: частые приемы пищи, вливания глюкозы. Предсказание - неблагоприятно.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова