Наследственные дефекты обмена веществ. Часть 2

М. Дамянова, Ем. Симеонов, Здр. Станчев

Тирозиноз

Если в дальнейшем расщеплении тирозина существует блокада между р-гидрокснфенил-пировиноградной кислотой и гомогентизинозой кислотой, то развивается клиническая картина тирозиноза. Отсутствующим энзимом является р-оксифенилпируватная оксидаза, которая не образуется при мутации соответствующего гена. При наличии энзиматической блокады обмен тирозина нарушается. В моче больных обнаруживаются в больших количествах р-гидрокси-фенилпировиноградная, р-гидроксифенилмолочная и р-гидроксифенилуксусная кислоты.

Клиника заболевания проявляется в первые месяцы жизни рвотой, отставанием в физическом развитии, увеличением печени и селезенки, дыхательной недостаточностью. Быстрое развитие цирротического процесса в печени приводит к отекам, водянке, геморрагическому синдрому и, в конце концов, к смерти до 6-го - 7-го месяца жизни. У некоторых детей болезнь протекает хронически: развивается гипотрофия, гепатомегалия и значительные костные изменения (остеопороз, искривление трубчатых костей, остеомаляция), как признаки глюкозо-амнно-фосфатного диабета. Эта форма заболевания также протекает неблагоприятно и приводит к смертельному исходу до 10-летнего возраста.

Лечение, подобное лечению фенилкетонурии, проводят, ограничивая прием фенилаланина и тирозина с пищей, что улучшает прогноз заболевания.

Алкаптонурия

Алкаптонурия вызвана расстройством катаболизма гомогентизиновой кислоты до ацетоуксусной и фумаровой кислоты и проявляется при отсутствии энзима гомогентизинкиназы. Вследствие этого в организме скопляется гомогентизиновая кислота, развивается охроноз и наблюдается повышенное (до 25 г в сутки) выделение гомогентизиновой кислоты с мочой, окрашивающейся в темно-красный или черный цвет. В клинической картине отсутствуют признаки поражения мозга.

Альбинизм

При альбинизме существует дефект тирозиназы, превращающей тирозин в 3,4-диокси-фенилаланнн. В связи с нарушением синтеза меланина появляются признаки тотального альбинизма кожи, волос и глаз. Меланин отсутствует в склерах и глазном дне, в результате чего зрачки имеют розовый цвет. Отсутствием пигмента в глазе вызваны наблюдаемые рефлекторные аномалии, страбизм, нистагм и фотофобия. В интеллектуальном отношении альбиносы не отличаются от остального населения, однако существуют редкие наследуемые рецессивно формы олигофрении, протекающие с полным альбинизмом.

Гистидинемия

Гистидинемия является врожденным заболеванием обмена веществ, при котором в крови и моче обнаруживаются большие количества гистидина. Наследуется аутосомно-рецессивно. Патогенетически заболевание связано с отсутствием энзима гистидазы, обеспечивающего превращение гистидина в урокаиновую кислоту.

Клиника. Течение болезни может быть бессимптомным или же проявляется отставанием в психическом развитии и разнообразной неврологической симптоматикой. У некоторых больных наблюдаются нарушения речи - моторная алалия. Неврологические нарушения выражаются интенционным тремором, атаксией, судорогами. Большинство больных белокурые с синими глазами. С мочой выделяются большие количества имидазолпировиноградной, имидазолмолочной и имидазолуксусной кислоты. При содержании в моче имидазолпировиноградной кислоты проба Фетинга в моче положительная.

Диагноз подтверждает выявление повышенного количества гистидина в плазме крови (до 10 мг%).

Имидазоловая аминоацидурия

Заболевание характеризуется выделением большого количества пептидов гистидина с мочой: карнозина и ансерина.

Клиника болезни. Характеризуется судорогами, отставанием в психическом развитии и быстро прогрессирующими церебромакулярной дегенерацией и слепотой.

Лейциноз

Лейциноз (Maple sirup urine disease) является врожденным семейным заболеванием, связанным с выделением большого количества лейцина, изолейцина и валина с мочой, имеющей запах кленового сиропа. Наследуется аутосомно-рецессивно.

Гистидинемия

Клиника. Заболевание проявляется тремя различными клиническими формами: тяжелая форма, ведущая к смерти ребенка уже через несколько дней после рождения с признаками характерной церебральной симптоматики, менее тяжелая форма, при которой церебральные поражения появляются через более долгий «симптоматический период, приводя к летальному исходу в течение второго года жизни. При третьей форме у детей наблюдается нормальное умственное развитие, но при травмах, инфекциях или нагрузке лейцином развивается преходящая церебральная симптоматика, выражающаяся атаксией и комой.

Клиника бывает особенно характерной при тяжелых формах. Дети рождаются с видимо нормальным видом, но уже в неонатальном периоде отказываются брать грудь и у них наблюдаются рвоты. Появляются признаки церебральной дегенерации с ригидностью и опистотонусом, а в некоторых случаях с мышечной гипо- или атонией, неподвижностью, отсутствием брюшных и сухожильных рефлексов. Тело и моча больного выделяют характерный сладковатый мышиный запах. Оставленные без лечения дети умирают в течение несколько недель.

При патогенетических исследованиях была установлена блокада оксидативной декарбоксиляции лейцина, изолейцина и валина до а-кетокислот. Поскольку реакция является обратимой, а-кетокислоты снова превращаются в лейцин, изолейцин и валин и выделяются с мочой. Наблюдается скопление в крови всех трех кислот и их увеличенное выделение с мочой. В связи с тем, что в крови преобладает лейцин, заболевание названо лейцинозом. Вещества, придающие телу и моче характерный запах, являются а-кетокислотами. При легких формах обнаруживается частичный энзиматический дефект, проявляющийся биохимически накоплением самих аминокислот в плазме крови. Кроме того, обнаруживается низкая концентрация сахара натощак. Церебральные поражения вызваны накоплением больших количеств лейцина, изолейцина и валика в центральной нервной системе, которые (в особенности лейцин) имеют токсическое действие.

Лечение лейциноза подобно лечению фенилкетонурии и других заболеваний с блокадой синтеза аминокислот сводится к ограничению пищи, содержащей лейцин, изолейцин и валин.

Гипервалинемия

Болезнь не поражает обмен разветвленных аминокислот - лейцина и изолейцина, а только метаболизм валина. Клиническая картина описанного Wada заболевания у двухмесячной девочки показала: упорные рвоты, гипотрофию, гепатомегалию, бессонницу, нистагм и слепоту.

В моче и крови обнаруживается повышенная концентрация валина, в то время как уровень остальных аминокислот остается нормальным.

Диета, бедная некоторыми аминокислотами, доводит до улучшения симптомов заболевания.

Гиперглицинемия

Заболевание описано Child в 1961 г.

Клиника гиперглицинемии весьма характерна и проявляется уже в первые дни жизни тяжелым ацидозом и кетозом, которые требуют спешного ощелачивания. Позднее наступают приступы метаболического ацидоза и кетоза, отставание в психическом и физическом развитии, остеопороз, периодически повторяющаяся тромбоцитопения и нейтропения.

Патогенез заболевания все еще не выяснен. Обнаруживается повышенный уровень глицина в плазме крови и его усиленная экскреция с мочой. В некоторых случаях в плазме обнаруживается умеренное увеличение и других аминокислот (серина, аланина, изолейцина и валина), но в большом количестве выделяется только глицин. Лечение - диетическое. Ограничение протеинов в пище приводит к уменьшению частоты и тяжести приступов заболевания и увеличению количества нейтрофильных лейкоцитов в крови.

Гиперпролинемия

Болезнь описал в 1953 г.Joseph и соавт.у 4 из 6 детей одной и той же семьи, в которой имелось и немало членов с гематурией или глухотой.

Клиника гиперпролинемии характеризуется судорогами еще с первого дня жизни ребенка, значительным отставанием в физическом развитии, почечной гипоплазией, гематурией, глухотой и изменениями ЭЭГ при фотостимуляции. При биохимическом исследовании наблюдается повышение уровня пролина в плазме крови, так же как и наличие увеличенного количества гидроксипролина в моче. Постоянной находкой является и альбуминорахия.

Существуют две формы заболевания, вызванные отсутствием двух энзимов: пролиноксидазы и Б-1-пиролин-5-карбоксилатдегидрогеназы. При второй форме наблюдается умеренно выраженное отставание в психическом развитии и фебрильные судороги, но без наличия почечных аномалий.

Гомоцистинурия

Болезнь, описанная Сзгвоп и Neill в 1952 г., наследуется через аутосомно-рецессивный ген. Это не очень редкое заболевание, поражающее обмен гомоцистина и метионина, по своему фенотипу весьма сходное с болезнью Марфана.

Клиника. Наблюдаются отставание психического развития различной степени, нежная кожа, сублуксация хрусталиков глаз, пятнистая сыпь на коже, pes cavus и genu valgum, очаговые или генерализованные тонично-клонические судороги. В большинстве случаев наблюдается тенденция к тромбозам больших сосудов, являющимся причиной очаговых неврологических симптомов и ранней смерти больных детей. Отмечается сильно выраженный остеопороз, вызывающий деформации скелета, так же как и приступы апноэ в раннем детском возрасте. Несмотря на то, что заболевание поражает в основном детей раннего возраста и большинство из них умирают до 10 лет, описаны случаи, когда больные доживали более чем до тридцати лет.

При лабораторных исследованиях установлен повышенный уровень гомоцистина и метионина в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости и их усиленная экскреция с мочой. В двух из описанных случаев обнаружено понижение уровня 7-глобулинов q сыворотке крови, а в других - уменьшение а-глобулинов. Функциональные исследования печени не дают отклонений от нормы, несмотря на установленную при аутопсии жировую инфильтрацию.

При хроматографическом исследовании в крови, ликворе и моче установлено повышенное содержание метионина и гомоцистина.

При биопсии печени выявляют, что заболевание вызвано отсутствием энзима цистатион-синтетазы. Гомоцистин представляет межуточный продукт обмена метионина и в нормальных условиях не обнаруживается в телесных жидкостях. Первоначально метионин превращается в S-аденозилметионин, затем деметилируется до S-аденозилгомоцистина, который при расщеплении дает гомоцистеин. Гомоцистеин связывается с серином в присутствии циста-тионредуктазы, образуя цистатионин. При отсутствии энзима излишний гомоцистеин оксидируется до гомоцистина, который накопляется в плазме крови и выделяется в больших количествах с мочой. В плазме и спинномозговой жидкости обнаруживается и высокий уровень неметаболизированного метионина. Напротив, в печени и мозге не устанавливают цистатионина, что подтверждает косвенным образом отсутствие энзима цистатионинредуктазы.

Успех диетического лечения зависит от его своевременного применения, но результаты лечения не являются весьма благоприятными.

Пища больного должна быть богатой цистином и бедной метионином. Удовлетворительные результаты получены при лечении пиридохеином (вит. В6).

Аргининсукцинурия

Заболевание описал Allan с соавт. в 1958 г. В моче больных детей обнаруживается аргининсукциновая кислота.

Патогенетически наблюдается отсутствие энзима аргининсукциназы. По всей вероятности энзиматический дефект находится в центральной нервной системе и не поражает обмен мочевины в печени. Накопление аргининсукциновой кислоты в мозге вызывает отставание в умственном развитии.

В клинической картине на передний план выступает отставание психомоторного развития, характерное для всех врожденных заболеваний метаболизма аминокислот. Олигофрения может проявляться различно: от слабо выраженной дебильности до полной идиотии. В 50% случаев, наблюдаемых до сих пор, на передний план выступает судорожный синдром (клоническо-тонические судороги).

У некоторых детей наблюдаются особенно ломкие волосы светло-соломенного цвета. В волосах обнаруживаются серовато-белые утолщения, дистально от которых волос разделяется на отдельные фибриллы (trichorrhexis). В двух случаях была установлена явно выраженная гепатомегалия. Параклинически обнаруживают усиленное выделение аргининсукциновой

Клиника болезни характеризуется отставанием в психическом развитии, периодическими рвотами, последуемыми летаргией и ступорозным состоянием в результате аммониевой интоксикации.

Прогноз - неблагоприятен. Лечения не существует.

Гиперлизинемия

Заболевание описал в 1964 г.Woody. У детей наблюдается отставание в психическом развитии и повышение уровня лизина в плазме крови. Признаки гипераммониемии отсутствуют.

Клиника. У больных детей наблюдается олигофрения, особое выражение лица, мышечная гипотония и патологические ЭЭГ.

У некоторых больных можно наблюдать судороги, отставание физического развития, вялую мускулатуру и нормохромную анемию, рефрактерную к терапии железом, но поддающуюся диетическому лечению при уменьшении лизина в пище. Лечение до сих пор не описано.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братанова