Оптимальное лечение гиперплазии эндометрия

D.E.Marsden, N.F.Hacker.

Best Practice&Research Clin Obst&Gyn, Vol 15, No3, pp 393-405, 2001

ГЭ - это совокупность изменений, затрагивающих и стромальный и железистый элементы эндометрия. Имеется некоторое разнообразие гистологических картин ГЭ, как в разных образцах, взятых у одной пациентки, так и в образцах от разных пациенток, и только небольшое количество морфологических признаков может служить постоянными критериями возможной малигнизации. ГЭ может сопровождаться различными жалобами, такими как дисфункциональное маточное кровотечение, может сочетаться с гиперэстрогенными состояниями, вызванными эндогенными или экзогенными гормонами. Основное клиническое значение этих состояний заключается в том, что они могут быть прогностическими факторами развития карциномы эндометрия.

Вероятность озлокачествления ГЭ является предметом исследований на протяжение более половины столетия, и все еще до конца не установлена. Определение способности поражения к озлокачествлению затрудняется тем, что ГЭ в основном определяется у женщин с жалобами, обращающихся за лечением, т.о. огромное количество пациенток, не проходящих лечение, остаются необследованными. Другой проблемой является сложность дифференциальной диагностики между атипической гиперплазией и высокодифференцированным раком эндометрия.

Развитие современных взглядов на ГЭ

Существование различных гиперпластических процессов в эндометрии, отличных от карциномы, известно давно. В 1900 г Cullen опубликовал мнение о том, что эти гиперпластические изменения являются предшественниками рака эндометрия. Он основывал свои выводы на частом совместном существовании гиперплазии с инвазивным раком и часто неуловимом переходе от одной картины к другой при гистологическом исследовании. Мнение Cullen было поддержано Taylor (1932) и Novak и Yui (1936).

В 1947 Gusberg назвал все гиперпластические процессы эндометрия «аденоматозной гиперплазией» и обратил внимание на роль как эндогенных, так и экзогенных эстрогенов в патогенезе этого нарушения. Он также обратил внимание на роль гиперплазии как предшественника рака эндометрия. В работе, опубликованной в 1963 г, Gusberg and Kaplan подразделили «аденоматозную гиперплазию» на слабую, умеренную и тяжелую степени по вероятности озлокачествления. Они основывали свое заключение на исследовании 191 женщины с аденоматозной ГЭ (за 20 лет). 90 женщинам из 191 провели срочную гистерэктомию, у 20% нашли рак эндометрия и у 13% - пограничные повреждения. Остальных 101 пациенток наблюдали в среднем в течение 5 лет - у 8% развилась карцинома. Эти результаты сопоставлялись с данными в контрольной группе женщин, которым проводили выскабливание по поводу кровотечения в постменопаузе без гиперплазии, из которых рак развился только у 1.

Согласно Hertig, первые три состояния могут сосуществовать, самостоятельно регрессировать, однако карцинома in situ без лечения однозначно переходит в рак.

В 1952 г Speert на основании данных ретроспективного исследования сделал заключение о том, что аденоматозная гиперплазия является предраковым состоянием у женщин в постменопаузе. Он не использовал термин «карцинома in situ».

В 1961 Campbell and Baker создали классификацию ГЭ, разделив ее на три группы - 1, 2 и 3 типа, соответственно слабой, умеренной и тяжелой степени по Gusberg. Карцинома in situ была включена в тип 3.

В исследовании, опубликованном Beutler и соавт. в 1963 г, авторы разделили все разнообразие состояний, входящих в понятие «железистой гиперплазии», на две подгруппы, одну с атипичной железистой пролиферацией, вторую - с атипической пролиферацией другого эпителия. Железистые изменения включали в себя внутри- и внежелезистые выпячивания, а эпителиальные изменения - нарушения ядер, гиперхроматизм, плоскоклеточную метаплазию, эозинофилию. Авторы не использовали термин «карцинома in situ». Они не смогли определить признаки, встречающиеся у всех пациенток, у которых потом развился инвазивный рак эндометрия.

Способность прогестинов приводить к обратному развитию как минимум некоторых случаев «карцинoмы in situ» зафиксирована Steiner et al в 1963 г, а также Gusberg and Kaplan. С другой стороны, Gore and Hertig подтвердили, что карцинома in situ является необратимым процессом.

В обзоре, опубликованном в 1972 г Vellios, была предпринята попытка описать разнообразие вариантов ГЭ применительно к клинике. Одним из интересных заключений было то, что хотя карцинома in situ существует, атипическая гиперплазия является более частым предшественником настоящей карциномы. В следующей работе, опубликованной в 1974 г, он предположил, что различные формы ГЭ лучше расценивать как «дисплазии», по аналогии с предраковыми состояниями шейки матки. Эта концепция не выдержала испытания временем.

В 1977 г Welch and Scully провели новое исследование. Они отказались от термина «аденоматозная гиперплазия», предпочтя ему термин «атипическая гиперплазия», подразумевающий и клеточную и тканевую атипию. Они выделили карциному in situ, но только как очаговое поражение, занимающее несколько желез, в то время как если это поражение распространяется более широко, они расценивали эту картину как инвазивный рак. Они обратили внимание на трудность дифференциальной диагностики между пролиферацией и группировкой атипических желез и истинной инвазивной карциномой.

Kurman and Norris опубликовали обзор в 1982 г. Они сформулировали 4 критерия дифференциальной диагностики инвазивной аденокарциномы от того состояния, которое они назвали «атипическая гиперплазия - карцинома in situ», при исследовании эндометрия после выскабливания. Для больше достоверности изменения должны быть достаточно распространены, занимать как минимум половины поля зрения микроскопа на малом увеличении. Присутствие одного или более из следующих признаков в материале, полученном после выскабливания, говорит о стромальной инвазии и присутствии карциномы эндометрия.

1. Неправильная инфильтрация желез с десмопластической реакцией.

2. Агрегация желез настолько выраженная, что не может рассматриваться просто как скопление гиперпластических желез.

3. Сложный, распространенный папиллярный рисунок.

4. Замещение стромы большим количеством слущенных клеток.

При отсутствии всех этих критериев стромальной инвазии в материале, полученном после выскабливания, у 17% пациенток была карцинома, найденная при удалении матки. Все случаи карциномы были высокодифференцированы и либо без инвазии, либо с поверхностной инвазией. При наличии хотя бы одного из перечисленных критериев стромальной инвазии 50% удаленных маток содержали инвазивный рак, который в трети случаев был средне- или низкодифференцированным, и в четверти случаев - с глубокой инвазией в миометрий.

В следующем исследовании Kurman, Kaminski, Norris изучали вероятность развития различных вариантов ГЭ в инвазивный рак (за исключением случаев со стромальной инвазией, описанной выше) при отсутствии лечения. Простая гиперплазия диагностировалась на основании повышенного количества желез, тесно сгруппированных, но без клеточной атипии. При сложной гиперплазии обнаруживались железы с неправильной выстилкой, нарушениями архитектоники, но без клеточной атипии. Поражения классифицировались как простая атипическая гиперплазия, если изменения желез были как при простой гиперплазии, но присутствовала клеточная атипия, соответственно, аналогично классифицировалась сложная атипическая гиперплазия. Прогрессирование в инвазивный рак произошло у 1% женщин с простой гиперплазией, у 3% со сложной, у 8% с простой атипической и у 29% со сложной атипической гиперплазией.

Из исследований, подобных этому, формируется концепция, названная Ferenczy and Gelfand «два пути» для эндометрия: гиперплазия или неоплазия. Эта концепция не признает постепенного развития изменений, а считает, что единственный морфологический дискретный фактор, отличающий доброкачественные повреждения эндометрия от потенциально злокачественных, - это цитологическая атипия. Это заключение поддерживается большим количеством исследований цитодинамики, ядерной морфометрии и содержания ДНК.

Сегодня известно, что ГЭ - это не единая совокупность, а состоящая из двух функциональных категорий - нормального поликлонального эндометрия, отвечающего на аномальные гормональные воздействия, и пролиферативных моноклональных повреждений, возникающих фокусно, сопровождающихся высоким риском развития карциномы. Эти наблюдения подтверждаются многими исследованиями.

В недавней работе Mutter проводилась оценка изолированной ядерной атипии как фактора риска и прогностического фактора малигнизации. Автор продемонстрировал сложность количественного подсчета клеточной атипии, которая приводит к разнице результатов у разных исследователей, и к различным гистологическим диагнозам одного состояния. Автор делает вывод, что добавление новых тканевых критериев, например, объем стромы менее, чем половина общего объема материала, полученного при выскабливании, поможет дифференциальной диагностике между доброкачественным гиперпластическим процессом и предраковой интраэпителиальной неоплазией эндометрия. В этой классификации под термином гиперплазии эндометрия объединены простая и сложная гиперплазии без атипии по классификации ВОЗ. А термин интраэпителиальная неоплазия эндометрия включает простую и сложную гиперплазию с атипией. Примеры гиперплазии с атипией и без показаны на рис. 1-4.

Стратегия ведения ГЭ

В течение более чем 50 лет девиз, сформулированный Halban «не рак, но лучше удалить», отражался в глазах гинекологов, к которым обращалась пациентка с ГЭ. Дополнительные факторы, в сочетании с которыми ГЭ прогрессирует или нет в рак эндометрия, до сих пор четко не известны.

На сегодняшний день гистерэктомия считается окончательным лечением ГЭ у женщин в перименопаузе, поскольку она позволяет не пропустить злокачественного процесса и предотвращает развитие карциномы эндометрия в будущем. Однако нет сомнений в том, что другие виды терапии возможны в строго отобранных группах пациенток, в частности - с гиперплазией без атипии.

Диагностика гиперплазии эндометрия

Перед отбором группы для консервативного лечения ГЭ необходимо получить репрезентативный образец эндометрия. Необходимо помнить о том, что у значительного числа женщин с атипической ГЭ по результатам выскабливания обнаружена инвазивная карцинома после гистерэктомии в ближайшем времени. По данным одного германского исследования, более половины пациенток с атипической гиперплазией имели инвазивную карциному при проведении гистерэктомии в течение месяца. В другом исследовании 44 женщин, подвергшихся гистерэктомии в течение 10 недель после диагностики атипической ГЭ на выскабливании, у 43% оказалась аденокарцинома, и из них у 37% была стадия 1с, а у 21% - стадии 2 и 3. Hunter et al изучали гистологические исследования у 136 пациенток, подвергшихся гистерэктомии после выскабливания, показавшего наличие ГЭ, и обнаружили, что у 35% тех, у кого подразумевалась атипическая гиперплазия, был инвазивный рак. Это означает, что какая бы то ни была консервативная терапия женщин с атипической гиперплазией чревата риском, пока не будет взят и исследован адекватный образец эндометрия. Диагностическая ценность образца высока, если он показывает карциному. Если цитологическое и гистологическое исследование образца показывает гиперплазию, это не означает достоверности диагноза. Для назначения медикаментозной терапии ГЖ необходимо раздельное диагностическое выскабливание, и даже при его отрицательных результатах злокачественный процесс следует подозревать всегда, если остаются симптомы.

Имеется четкая взаимосвязь между толщиной эндометрия, измеряемой с помощью влагалищного УЗИ, и наличием патологии эндометрия. Одно крупномасштабное многоцентровое исследование женщин с кровотечениями в постменопаузе обнаружило, что у всех женщин с раком эндометрия и у 95% с ГЭ толщина эндометрия составляла при УЗИ более 5 мм. Похожие результаты были получены в исследовании на 168 пациентках, которым УЗИ проводилось непосредственно перед гистерэктомией; критическая толщина эндометрия составила 4 мм.

Важным пунктом является квалификация патоморфолога в гинекологической патологии. Как было показано выше, существуют различные варианты патологии эндометрия, и дифференциальный диагноз достаточно труден. Только специалисты, часто имеющие дело с такими образцами, могут профессионально интерпретировать такие анализы.

Лечение гиперплазии эндометрия

Выбор метода лечения женщин с ГЭ зависит от возраста пациентки и типа гиперплазии. Более молодым женщинам с гиперплазией без атипии возможно проведение консервативной терапии, а женщинам в перименопаузе и постменопаузе с тяжелой атипической гиперплазией нужно проводить гистерэктомию.

Для подростков с ановуляторными циклами, дисфункциональными кровотечениями и кистозно измененным эндометрием методом выбора является 6 циклов приема комбинированных оральных контрацептивов. Мы предпочитаем использование в этой ситуации монофазных контрацептивов, чем сочетание различных препаратов для гормонотерапии, для лучшего контроля цикла. Прием ОК может быть продолжен до планирования желанной беременности. При рецидивировании ановуляции проводят стимуляцию овуляции. Этот подход приемлем также для женщин в репродуктивном периоде, желающим сохранить свою репродуктивную функцию.

ГЭ хорошо отвечает на лечение прогестинами. Способность прогестинов вызывать регресс ГЭ продемонстрирована Kistner в 1959г. В 1983 г Gal et al доложили о лечении 52 женщин в постменопаузе с ГЭ, которым было противопоказано хирургическое вмешательство, и проводилось лечение мегестрола ацетатом, в дозе 40 мг в сутки в течение 9 -104 мес.

Ferenczy and Gelfand описали 85 женщин с ГЭ, которых они лечили МПА. 65 пациенткам без признаков клеточной атипии проводили циклическую терапию МПА в дозе 10 мг в сутки в течение 14 дней в месяц, образцы эндометрия забирали с интервалами в 3 мес. Когда гиперплазия регрессировала в нормальный эндометрий, дозу снижали до 5 мг в сутки в течение 11 дней в месяце. Если возникал рецидив на этом режиме, назначали более высокую дозу. В группе пациенток с клеточной атипией назначали непрерывный прием МПА в дозе 20 мг в сутки в течение 6 мес. Если гиперплазия регрессировала в нормальный эндометрий, дозу снижали до 10 мг в сутки в течение 14 дней в месяце. Из группы пациенток без цитологической атипии у 14% ГЭ персистировала, у 6% возникли рецидивы после лечения, и ни у одной не развилась карцинома. Из 20 пациенток с клеточной атипией у 50% ГЭ персистировала, у 5 - рецидивировала. Из женщин с ожирением у 25% развилась карцинома в среднем через 5,5 лет после начала гормональной терапии. Эти данные указывают на то, что большинство женщин с ГЭ отвечают на гормональную терапию, а те, кто не отвечают, входят в группу повышенного риска развития рака эндометрия. Таким женщинам необходимо рекомендовать гистерэктомию. Степень ответа на гормональную терапию напрямую зависит от наличия или отсутствия клеточной атипии.

В гиперпластическом эндометрии присутствуют в большом количестве рецепторы и к эстрогенам и к прогестерону, но исследования пока не могут доказать наличие взаимосвязи между рецепторным статусом и ответом на прогестины.

Высокие дозы прогестинов, как правило, хорошо переносятся, основными побочными эффектами являются: повышение массы тела, отеки, головная боль, тромбофлебит, гипертензия. Частота венозных тромбозов и эмболии может также несколько повышаться. Прогестины могут также использоваться местно в виде ЛНГ-ВМС. Эта форма эффективно контролирует симптомы и вызывает регресс гиперплазии. Также имеются данные об эффективности вагинальных форм микронизированного прогестерона с 10 по 25 дни менструального цикла в течение 3-6 мес у женщин в пременопаузе.

Даназол также эффективно устраняет ГЭ в суточной дозе 400 мг в течение 3 мес. Первые исследования у женщин в пре- и постменопаузе предположили полную эффективность с минимальным количеством побочных эффектов, однако более поздние, крупномасштабные исследования у женщин в постменопаузе с гиперплазией без атипии отметили персистирование ГЭ у 17% женщин.

Использование аналогов ГнРГ для лечения ГЭ зарекомендовало себя как эффективное и хорошо переносимое. Недавние исследования показали важность определения исходной патологии в определении вероятности ответа на эту терапию. Через 6 мес лечения у 5 из 37 пациенток с простой гиперплазией это состояние персистировало, у 1 прогрессировало в атипическую сложную гиперплазию. Ни у одной из 3 женщин с атипической гиперплазией не произошло регресса во время лечения. Это подчеркивает клиническую значимость клеточной атипии. Проблемы использования аналогов ГнРГ включают в себя стоимость препаратов и развивающийся на фоне длительного приема остеопороз.

Недавно проводилось исследование комбинированного применения аналогов ГнРГ и прогестинов у женщин с атипической гиперплазией, у которых были либо противопоказания к операции, либо желание сохранить репродуктивную функцию. Женщины получали норэтистерона ацетат по 500 мг в неделю в течение 3 мес и трипторелин депо в по 3,75 мг в месяц в течение 6 мес. Через 5 лет контрольного периода регресс произошел у 16 из 19 женщин, персистировала болезнь у одной, рецидив был у одной и прогрессия у одной.

Трансцервикальная гистероскопическая аблация эндометрия предложена как метод лечения ГЭ и показала хорошие результаты. Однако известно как минимум 6 случаев карциномы эндометрия, развившейся после аблации ранее существовавшей ГЭ.

Алгоритм ведения гиперплазии эндометрия

Наш взгляд на ведение женщин с ГЭ представлен на рис. 5.

При наличии симптомов мы проводим раздельное выскабливание и отдаем материал на исследование опытному патоморфологу, специализирующемуся на гинекологической патологии. Пациенткам в пре- и постменопаузе, не имеющим оснований оставлять матку, мы рекомендуем гистерэктомию. Если женщина в пременопаузе желает сохранить матку и относится к группе невысокого риска развития рака эндометрия, мы начинаем введение МПА в дозе 10-20 мг в сутки в течение 14 дней в месяц. Трансвагинальное УЗИ - надежный метод контроля эффективности лечения. Образец эндометрия необходимо снова исследовать через 3-6 мес. Если эндометрий нормальный или атрофический, можно снизить дозу МПА до 5 мг в сутки в течение 10 дней цикла в течение 12 мес, после чего мы рекомендуем трансвагинальное УЗИ раз в год с или без биопсии эндометрия. При планировании беременности и ановуляции можно предпринять стимуляцию овуляции.

Если ГЭ персистирует после начальной дозы МПА, и пациентка все еще хочет придерживаться консервативной терапии, мы проводим трансвагинальное УЗИ или МРТ для исключения злокачественного процесса и затем назначаем МПА в дозе 40-100 мг в сутки в течение 3 мес, затем повторяем биопсию эндометрия не позже чем через 2 недели после окончания лечения. Если эндометрий нормальный или атрофический, мы назначаем МПА по 10 мг в сутки в течение 10 дней в каждом цикле, а затем трансвагинальное УЗИ ежегодно. Если симптомы возвращаются в течение этого времени, и особенно если происходят межменструальные кровотечения, мы рекомендуем повторить выскабливание. При наличии персистирующей ГЭ после высоких доз прогестинов необходима гистерэктомия.

Заключение

При ведении пациенток с ГЭ главным моментом является возможность развития рака эндометрия в будущем или ее одновременное сосуществование с ГЭ. Гистологическое исследование материала, удаленного с помощью выскабливания, опытным патоморфологом-специалистом по гинекологической патологии, необходимо, но нужно помнить, что корреляция между гистопатологией и клиникой не такая четкая. У более молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию, консервативная терапия прогестинами предпочтительна, но необходимо помнить, что наличие клеточной атипии означает высокую вероятность персистирования, рецидивирования и прогрессирования, и что за этими женщинами необходимо более пристальное наблюдение. У старших женщин гистерэктомия является методов выбора, особенно при гиперплазии с атипией.

Разделение ГЭ на две подруппы: первую - гиперплазия - с низкой вероятностью малигнизации, и вторую - интраэпителиальная неоплазия эндометрия - настоящее предраковое состояние, характеризующееся уменьшением объема стромы и клеточной атипией, может помочь в ведении пациенток, но требует участия квалифицированного патолога, специализирующегося на гинекологической патологии.

Перевод Малярской М.М.