Общие вопросы клинической фармакологии лекарственных средств, используемых при оказании неотложной помощи.

Применение экспериментальных методов в классической фармакологии сделало возможным получение достоверной и детализированной информации о механизмах действия лекарств и об их фармакологических эффектах на различных уровнях организма. По мере накопления классической фармакологией фундаментальных данных, в медицинской практике начал ощущаться разрыв между сведениями экспериментальной фармакологии и результатами применения лекарственных средств в клинике. Это обусловлено тем, что для практики важны не все положительные или отрицательные эффекты лекарств, показанные в эксперименте, а только способные вызвать клинически значимые по выраженности и качественным характеристикам сдвиги. Так, например, доказанная способность папаверина или кофеина давать бронхолитический эффект столь незначительно проявляется при их применении в терапевтических дозах, что практической клинической ценности она не имеет. То же можно сказать и о влиянии папаверина на уровень артериального давления. Воздействие папаверина на коронарный кровоток, позволявшее классическим фармакологам относить его к антиангинальным препаратам, с клинической точки зрения имеет не положительный, а отрицательный смысл, поскольку увеличение коронарного кровотока в этом случае происходит на фоне возрастания потребности миокарда в кислороде. Последнее, как известно, приводит к усугублению ишемии, поэтому клиницисты позволили себе характеризовать папаверин как “злокачественный коронаролитик”.

Таким образом, клиническая значимость эффекта определяется возможностью его получения в клинических условиях с достаточной выраженностью.

Особого отношения требуют побочные действия (см. ниже), клиническая значимость которых определяется частотой их возникновения и тяжестью, причем последнее является решающим фактором. Так, например, почти постоянно возникающие при использовании резерпина диспепсия, сонливость, склонность к депрессии, заложенность носа не служили в течение многих лет препятствием к его применению во всем мире. Да и в настоящее время он остается разрешенным средством, хотя и относится теперь к препаратам второго ряда. Напротив, исключительно редко встречающийся при использовании метамизола (анальгина) агранулоцитоз, способный привести к смертельному исходу, стал причиной запрещения препарата в большинстве стран. В приведенных рассуждениях отход от использования в клинике этих медикаментов стал возможным лишь тогда, когда появились другие препараты с аналогичными терапевтическими эффектами, но более благоприятным соотношением основного и побочного действий. Появление новых более активных препаратов с лучшим соотношением основного и побочного действий способно перевести использовавшийся до определенного времени эффект в ранг клинически незначимого или даже побочного. Например, современный арсенал антигипертензивных средств позволяет рассматривать гипотензивный эффект нейролептиков, еще относительно недавно довольно широко использовавшийся как лечебный, лишь в качестве побочного. При острой сердечной недостаточности инотропный эффект сердечных гликозидов не обладает клинической значимостью, поскольку его медленное развитие и высокая вероятность побочных эффектов требует применения совсем других инотропных средств (дофамин [допмин], добутамин [добутрекс] и др.).

Таким образом , клиническая значимость терапевтического эффекта препарата определяется не только его выраженностью, но и соотношением основного и побочных действия, и зависит от арсенала имеющихся фармакологических средств.

При выборе вида фармакотерапии в конкретной клинической ситуации необходимо выделить основное страдание, послужившее причиной обращения за медицинской помощью. При этом очень часто такое состояние оказывается не идентичным главному, причинному патологическому процессу. Часто на первый план в клинической картине заболевания выходят осложнения (например, дыхательная недостаточность и циркуляторные расстройства при тромбоэмболии легочной артерии, осложнившей течение флеботромбоза у больного с переломом костей голени, в связи с которым наложена гипсовая повязка). В другой ситуации пароксизмы мерцания предсердий или декомпенсация сердечной недостаточности выступают основным объектом терапии у больного с постинфарктным кардиосклерозом, в то время как при отсутствии этих осложнений такой больной нуждается только в терапии, направленной на уменьшение ремоделирования миокарда вследствие его гипертрофии и на снижение риска развития повторного инфаркта миокарда.

Для облегчения патогенетически обоснованного выбора терапии в большинстве случаев целесообразно разбить нозологический диагноз на синдромальные составляющие.

Существенным также является вопрос: нуждается ли данный больной, в настоящее время в каком то ни было лечении, и если да, то должно ли оно быть медикаментозным? Так , например, при компенсированном стенозе гортани может быть достаточно отвлекающих процедур и паровых ингаляций, а редкие единичные желудочковые экстрасистолы вообще не требуют специфического лечения как не несущие угрозы для жизни и существенно не нарушающие самочувствие больного.

Определив показания для медикаментозной терапии необходимо выбрать группу препаратов и конкретное лекарственное средство, что базируется на шести основных критериях -

1. Эффективность - важнейший критерий выбора лекарственного средства, основанный на фармакодинамике препарата. Предлагается следующий порядок действий:

а) Из множества препаратов, обладающих аналогичными эффектами, отбираются средства, отвечающие поставленной цели ургентной терапии. В этой ситуации важной характеристикой лекарства становится управляемость эффекта;

б) Далее из них выбираются препараты первого ряда для лечения данного заболевания;

в) В последнюю очередь учитываются эффекты, способные благоприятно повлиять на сопутствующие заболевания.

2. Безопасность. Из препаратов, отобранных по характеристике "эффективность", выбираются средства с наименьшими возможными побочными эффектами или с нежелательными эффектами, вероятность которых в данной ситуации невысока, либо с побочным эффектом, проявление которого у данного больного может не иметь очень большого значения. При этом учитываются в первую очередь те побочные эффекты, которые исключались при определении цели терапии.

3. Приемлемость для больного. Можно выделить несколько групп факторов, которые у конкретного пациента ограничивают применение определенных лекарственных препаратов:

а) биологические (например, беременность, лактация, возрастные характеристики и др.);

б) профессиональные (работа, не допускающая снижения внимания, скорости реакции и т.д.);

в) социальные (невозможность исключения факторов, несовместимых с приемом данного лекарственного средства - употребление алкоголя, вождение автомобиля и т.п.);

г) психологические или обеспечивающие комфортность для пациента (например, негативное отношение больного к необходимости несколько раз в день принимать лекарства делает препаратами выбора средства с однократным приемом).

4. Взаимодействие лекарств. Хотя идеальным является лечение одним препаратом, на практике этого редко удается достичь. При выборе лекарственного средства необходимо учитывать возможность его взаимодействия с уже принимаемым лекарством или с параллельно назначаемыми препаратами.

5. Опыт работы врача с препаратом. Данная характеристика относится не столько к препарату, сколько к врачу и является достаточно субъективной, но в ряде случаев может оказаться решающей. Хорошо известно, что в руках у опытного специалиста высокоэффективными и безопасными оказываются далеко не самые совершенные, но привычные лекарственные средства. Напротив, переход к новым препаратам, требует накопления опыта и может быть сопряжен с временным уменьшением эффективности и безопасности терапии.

6. Стоимость препарата. Нередко финансовые возможности являются основным лимитирующим фактором при выборе лекарственного препарата. При этом в ряде случаев отказ от эффективных или более безопасных средств, аргументированный материальными ограничениями, оказывается необоснованным. Необходимо подчеркнуть, что критерий стоимости, существенный при плановом лечении, порой оказывается второстепенным в неотложной терапии.

При проведении неотложной терапии важны критерии эффективности и безопасности препарата.

Критерии эффективности позволяют оценить наличие или отсутствие ожидаемых эффектов. Так, каждое средство имеет спектр эффектов, из которых в конкретной ситуации интерес представляют только некоторые. Например, у бета-блокаторов могут использоваться гипотензивный, антиаритмический, отрицательные хроно- и инотропный эффекты, но для оценки выраженности действия препаратов этой группы на практике наиболее приемлем контроль частоты сердечных сокращений. При использовании нитроглицерина кроме собственно антиангинального эффекта, который может отсутствовать по многим причинам (утрата активности в связи с неправильным хранением, недостаточная доза, развитие на фоне ишемии очагов некроза или не связанная с миокардиальной ишемией кардиалгия), судить о наличии эффекта можно по учащению сердцебиения, тенденции к снижению артериального давления и головной боли. При выборе критериев эффективности особую роль играют время развития ожидаемых эффектов при используемом пути введения препарата и их последовательность (при сублингвальном приеме нитроглицерина антиангинальное действие наступает в течение 5 минут, при внутривенном введении фуросемида при отеке легких снижение давления в легочной артерии и уменьшение одышки могут отмечаться уже через 3 минуты, а максимум диуреза - только через 30 минут, при применении антидепрессантов собственно антидепрессивный эффект достигается к концу третьей недели приема, в то время как побочные или сопутствующие эффекты могут наблюдаться уже при первом приеме.

Критерии безопасности дают возможность своевременно получить информацию о нежелательном действии лекарственного средства. При этом необходимым условием обеспечения безопасности становится активное выявление возможного побочного действия в отличие от пассивной констатации развития осложнений, которая обычно осуществляется с опозданием. В большинстве случаев обилие возможных побочных эффектов не позволяет проводить динамический контроль возникновения каждого из них. В каждом конкретном случае выделяются наиболее вероятные и наиболее тяжелые нежелательные эффекты (гипотензия, внутрижелудочковые блокады, асистолия или желудочковая тахикардия при применении новокаинамида; апное при введении сульфата магния и т.д.). Для выявления их первых проявлений или предшественников ведется наблюдение (постоянный контроль АД, регистрация ЭКГ в динамике, выявление первых признаков дыхательного дискомфорта и т.п.). Своевременное выявление первых признаков возможных осложнений позволяет свести к минимуму нанесенный вред, прекратив введение препарата и проведя соответствующие корригирующие мероприятия.

Изложенные в этой главе данные послужили основой для выбора способа лечения в каждой конкретной клинической ситуации.