Gabr.org (Мед2000.ру)

Лекарства

I. Вопросы влияния химиотерапевтических агентов на взаимоотношения микро- и макроорганизма

II. Вопросы лечения внутриклеточных инфекций, сопровождающихся острым эндотоксикозом

III. Лечение внутриклеточных инфекций, сопровождающихся хроническим эндотоксикозом

Приложение 1, Приложение 2

II.Вопросы лечения внутриклеточных инфекций, сопровождающихся острым эндотоксикозом

2.1. Сравнительное изучение антитоксического действия ряда антимикробных препаратов в отношении шигеллезного и сальмонеллезного токсинов

Материалы и методы

Опыты проводили на беспородных белых мышах-самцах массой 18-20 граммов. Животные содержались в питомнике Карагандинской медицинской академии в стандартных условиях.

Острый эндотоксикоз (ОЭ) моделировали посредством внутрибрюшного введения под эфирным наркозом белым мышам термолизата клинических изолитов Shigella flexneri тип 6 и Salmonella typhimurium тип А, полученного путём кипячения на водяной бане смыва с 24-часовой агоровой культуры, стандартизированного по мутности. Стерильность термолизата контролировали путём отсева на плотные питательные среды.

Контролем служили животные, которым внутрибрюшинно вводили стерильный 0,85% раствор хлорида натрия.

Детоксицирующие свойства антибиотиков в опытах in vitro изучали в реакции нейтрализации. Для этого смесь исследуемого антибиотика с дозой токсина, вызывающей 100% гибель животных, инкубировали при температуре 37оС в течение 60 минут с последующим внутрибрюшинным введением белым мышам. Результат оценивали по выживаемости через 24 часа и 48 часов. Изучались антибактериальные препараты, характеризующиеся высокой проникающей способностью внутрь клеток организма (левомицетин-сукцинат, рифампицин, ципрофлоксацин, спирамицин, азитромицин, доксициклин), а также полимиксин-М-сульфат и гентамицин.

Результаты и обсуждение

При введении белым мышам летальной дозы термолизатов шигелл и сальмонелл у животных развивался патологический процесс, который, по сути, представляет собой эндотоксиновый шок: животные становились вялыми, адинамичными, переставали поедать корм, отмечался озноб. Спустя 24-48 часов наступала смерть на фоне тонико-клонических судорог. При вскрытии павших животных отмечалось вздутие петель кишечника, у части животных - кровоизлияния в плевру, корень брыжейки; мочевой пузырь переполнен. На первое место выступали гемореологические расстройства в микроциркуляторном русле: неравномерная гиперемия органов, дистония сосудов и стазы, агрегация и сладжирование эритроцитов.

При оценке детоксицирующих свойств антибиотиков в реакции нейтрализации было установлено, что левомицетин-сукцинат, доксициклин и гентамицин не оказывают антитоксического действия (таблица 1); при введении термолизата и испытываемых препаратов у мышей появились признаки тяжёлой интоксикации - вялость, малоподвижность, судороги.

При вскрытии павших животных наблюдались патоморфологические изменения, аналогичные вышеописанным. Высокое детоксицирующее действие показали макролиды II поколения (спирамицин, азитромицин), ципрофлоксацин и рифампицин: у большинства подопытных животных признаки интоксикации не развились, животные были активны, поедали корм.

Следует отметить, однако, что в группе с ципрофлоксацином отмечалось выраженное возбуждение и агрессивность животных.

Токсиннейтрализующее действие полимиксин-М-сульфата было минимальным.

Выводы

Таким образом, спирамицин и азитромицин можно рассматривать как препараты выбора первого порядка при лечении как основной, так и сопутствующей инфекции у больных с тяжёлыми формами сальмонеллёза и шигеллёза, сопровождающимися ОЭ. Препаратом выбора второго порядка является рифампицин, особенно при генерализованных формах указанных заболеваний, особенно с поражением ЦНС, так как азитромицин и спирамицин не обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Таблица 1

Антитоксическое действие антибактериальных препаратов

(по выживаемости белых мышей)

п/п

Вводимый внутрибрюшинно препарат

Кол-во мышей

Кол-во выживших мышей

% выживших мышей

через 24 часа

через 48 часов

1.

0,85% раствор хлорида натрия

6

6

5

83,3

2.

Термолизат шигелл (ТШ)

6

3

0

0

3.

Термолизат сальмонелл (ТС)

6nter" style="TEXT-ALIGN: left"> 6

2

0

0

4.

ТШ + левомицетин-сукцинат

10

10

0

0

5.

ТС + левомицетин-сукцинат

10

9

0

0

6.

ТШ + рифампицин

10

10

8

80

7.

ТС + рифампицин

10

10

8

80

8.

ТШ + ципрофлоксацин

10

10

9

90

9.

ТС + ципрофлоксацин

10

10

8

80

10.

ТШ + полимиксин

10

9

7

70

11.

ТС + полимиксин

10

8

7

70

12.

ТШ + спирамицин

10

10

9

90

13.

ТС + спирамицин

12

10

10

83,3

14.

ТШ + азитромицин

10

10

9

90

15.

ТШ + гентамицин

10

5

0

0

16.

ТС + гентамицин

10

7

0

0

17.

ТШ + доксициклин

10

4

0

0

18.

ТС + доксициклин

10

5

0

0

Ципрофлоксацин может применяться при тяжёлых инфекциях. Но при применении в детской практике в истории болезни должны быть чётко обоснованы причины, по которым ребёнку назначают фторхинолоны, в связи с выявленной нейротоксичностью препарата.

2.2. Влияние терапии фторхинолонами на функциональную активность фагоцитов периферической крови при синдроме системного воспалительного ответа у детей

Известно, что связанный с генерализованной бактериальной инфекцией синдром системного воспалительного ответа (СВО) является основной причиной летальных исходов в отделениях реанимации (C.R.Bone, 1993). Во многом это обусловлено развитием так называемого «иммунного паралича» с персистированием бактерий в клетках системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ), что обычно ассоциируется с угрожающим прогнозом (E.Torlcovic et al., 1995). Таким образом, основным направлением лечения тяжёлых форм бактериальных инфекций может быть использование препаратов, повышающих иммунорезистентность организма за счёт элиминации возбудителей из клеток СМФ, в частности, фторхинолонов.

Нами было проведено исследование функциональной активности фагоцитов периферической крови в реакциях спонтанного и индуцированного зимозаном НСТ-теста (R.Baecher et al., 1968) у 22 детей (12 мальчиков и 10 девочек) с СВО, развившимся на фоне различных бактериальных инфекций. 18 детей получали ципрофлоксацин, 4 - норфлоксацин в дозе 30 мг/кг/сутки. За норму были приняты данные, полученные при обследовании 30 здоровых детей.

В разгар заболевания показатели спонтанного и индуцированного НСТ-теста составили 42,32±12,35% и 42,32±11,21% соответственно при норме 10,60±0,23% и 20,92±0,75% соответственно. Индекс стимуляции (ИС) составил 1,13±0,5 при норме 1,97±0,26, что указывает на низкий функциональный резерв фагоцитов. После проведения курса терапии (10 дней) у 18 детей (81,82%) отмечалось снижение показателей спонтанного НСТ-теста до 30,33+9,56 при одновременном повышении ИС до 1,68±0,33; у 3 детей (13,64%) показатели НСТ-теста остались на прежнем уровне, а у 1 девочки показатель спонтанного НСТ-теста снизился с 36 до 33 при одновременном снижении индекса стимуляции с 1,4 до 0,6.

Таким образом, при СВО отмечается повышенная окислительная активность фагоцитов и в то же время низкий функциональный резерв клеток, свидетельствующий о вторичной иммунологической недостаточности. Терапия фторхинолонами у большинства детей оказывает иммуномодулирующее влияние, проявляющееся снижением чрезмерной окислительной активности фагоцитов с одновременным повышением их функционального резерва.