Вопросы влияния химиотерапевтических агентов на взаимоотношения микро- и макроорганизма

1.1. Влияние антибиотикотерапии на биоценоз организма хозяина и пути коррекции.

Современные химиотерапевтические препараты оказывают влияние только на уменьшение численности микробной популяции и на некоторое подавление жизнедеятельности сохранившихся микроорганизмов в очагах инфекции и существенно не влияют на очищение организма больного от возбудителей брюшного тифа и паратифов, дизентерии, кокковых инфекций, бруцеллёза (К.П.Кашкин, З.О.Караева, 1984; В.Г.Петровская, О.П.Марко, 1976; Н.В.Воротынцева и соавт., 1978)

А окончательное освобождение больного от возбудителей зависит от защитных факторов организма (К.П.Кашкин, З.О.Караева, 1984).

Продолжительное применение антибиотиков ингибирует иммунный ответ, снижает активность клеточных и гуморальных факторов неспецифической противоинфекционной защиты организма, нарушает барьерную функцию РЭС, оказывает заметное влияние на функцию отдельных органов и систем, а следовательно, и на здоровье в целом (К.П.Кашкин, З.О.Караева, 1984).

Действие антибиотиков в инфицированном макроорганизме не ограничивается подавлением жизнедеятельности лишь возбудителей инфекций, но одновременно распространяется на чувствительную к ним нормальную микрофлору организма (К.П.Кашкин, З.О.Караева, 1984; В.М.Мельникова, 1997; David J. Hentges, 1986; Н.С.Егоров, 1994).

При применении антибиотиков широкого спектра действия происходят изменения в составе нормальной микрофлоры: снижается содержание кишечной и ацидофильных палочек, бифидобактерий и появляются в нормальной микрофлоре не характерные для неё и не чувствительные к антибиотикам микроорганизмы (К.П.Кашкин, З.О.Караева, 1984; В.М.Мельникова, 1997; David J. Hentges, 1986; И.С.Щербаков, 1998; М.С.Срымбетов, 1988). Отмечается, что степень изменений нормальной микрофлоры зависит от свойств антибактериальных препаратов, методов их применения, продолжительности лечения и т.д. (К.П.Кашкин, З.О.Караева, 1984).

Часто возникает дисбактериоз вследствие длительного применения антибиотиков при лечении острых кишечных инфекций (Н.С. Логинов, 1979; И.Л.Алексеева, 1985; А.А.Чупрынина, 1983; Е.А.Огай, 1995; А.А.Воробьёв, 1998; В.М.Коршунов, 1995), способствует длительному расстройству желудочно-кишечного тракта (Н.С. Логинов, 1979; Х.Ф.Хергет, 1997). Антибиотикотерапия усугубляет развитие негативных изменений микрофлоры кишечника, способствует развитию ассоциированного дисбактериоза (Д.И.Махмудова, 1983; Н.И.Блохина, 1979).

Исследованиями отечественных и зарубежных авторов показано, что в основе микроэкологических нарушений лежит угнетение колонизационной резистентности (Б.А.Шендеров, 1987; Van der Waij, 1987). Так, при антибиотиковом дисбактериозе несостоятельность колонизационной резистентности обусловлена дефицитом индигенной микрофлоры, чувствительной к антибиотикам (К.Х.Алмагамбетов, 1991; А.Ф.Билибин, 1972; Б.В.Пинегин и соавт., 1981; В.М.Мельникова, 1997).

Дефицит аутохтонной микрофлоры кишечника приводит к утрате их витаминсинтезирующей, иммуномодулирующей, барьерной функции, к нарушению обмена веществ, компенсаторных механизмов, повреждению слизистой оболочки кишечной стенки (А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; В.М.Бондаренко и соавт., 1998; Н.И.Блохина, 1981).

Нарушение микробиоценоза кишечника, особенно утрата эволюционно сложившегося доминирующего положения бифидобактерий, приводит к «биологическому растормаживанию», к активации условно-патогенной флоры (УПФ), большинство которых резистентны ко многим антибиотикам, и тем самым к формированию локального воспалительного процесса различных отделов пищевого тракта.

Следует подчеркнуть, что дисбактериоз определяется лишь толстой кишкой, а представляет собой перестройку микроэкологических соотношений всего желудочно-кишечного тракта. Утрата барьерной функции нормальной микрофлоры при наличии факторов несостоятельности организма, при множественной лекарственной устойчивости, вирулентности бактерий может привести к транслокации болезнетворных бактерий и развитию дополнительных очагов эндо- и экзогенной инфекции, неспецифической бактериемии и сепсиса (В.М.Бондаренко и соавт., 1998).

Известно, что многие заболевания и патогенетические состояния человека связаны с нарушением симбиотических взаимоотношений организма хозяина с его микрофлорой. По мнению Н.В.Белобородовой, сепсис, септический шок и ассоциированная с сепсисом полиорганная недостаточность наиболее ярко отражают серьёзные последствия таких нарушений и могут быть отнесены к типу «микрофлора против хозяина» (Н.В.Белобородова, 1998). Таким образом, нарушение баланса кишечной микрофлоры играет роль в развитии не только локальной инфекции, но и системного воспаления. Следовательно, коррекция нарушенного биоценоза кишечника является профилактически лечением всех вышеперечисленных состояний.

В настоящее время коррекция нарушенного микробиоценоза кишечника ведётся в трёх направлениях: заместительная терапия, селективная деконтаминация, стимуляция роста нормальной микрофлоры (А.М.Запруднов, 1997; С.В.Бельмер, Т.В.Гасилина, 1998). Основу заместительной терапии составляют живые, естественные кишечные бактерии. Антагонизм между микробами в пользу нормальных микроорганизмов стал основанием для создания эубиотиков (Н.И.Блохина, В.Г.Дорофейчук, 1979; П.Л.Щербаков и соавт., 1998; А.А.Воробьёв и соавт., 1997). Как известно, ещё в начале ХХ века И.И.Мечников для борьбы с гнилостной микрофлорой предложил использовать молочнокислые бактерии. Современные исследования показали, что хорошей способностью приживаться в кишечнике человека обладает ацидофильная палочка и близкие к ней бифидобактерии, нашедшие применение в виде живых биопрепаратов для борьбы с дисбактериозом (О.А.Каншина и соавт., 1996; M.Strus, 1997), которые восстанавливают барьерную функцию пищеварительного тракта, оказывают выраженное детоксицирующее действие, снижают повышенную проницаемость кишечника и способствуют облегчению кишечного воспаления (М.З.Шахмарданов и соавт., 1997; H.Majamaa, E.Isolauri, 1997; S.Salminen et al., 1996; Б.А.Шендеров, 1998).

Существующие в настоящее время препараты-эубиотики или пробиотики, состоящие из живых микроорганизмов или продуктов микробного происхождения, проявляющие профилактический и лечебный эффекты через регуляцию нормальной индигенной микрофлоры хозяина, можно разделить на несколько групп:

1. Классические монокомпонентные пробиотики - бифидум, лакто, колибактерин и др.

2. Самоэлиминирующиеся антагонисты, содержащие Bacillus subtilis, B.licheniformis, Saccaromyces boulardii, - бактисубтил, биоспорин, споробактерин, энтерол, бактиспорин.

3. Поликомпонентные пробиотики - бифилонг, аципол, линекс, бифацид и др.

4. Комбинированные - бифидумбактерин форте, состоящий из B.bifidum, адсорбированных на активированном угле в виде микроколоний; кипацид, содержащий L.acidophylus и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП); бифилиз, включающий B.bifidum и лизоцим; биококтейль НК, который приготовлен из активных экстрактов мяты, прополиса, петрушки, капусты, заквашенных живыми E.coli М-17.

5. Рекомбинантые или генно-инженерные пробиотики - субалин, который представляет собой штамм B.subtilis, несущий клонированные гены, контролирующие синтез α-интерферона (В.П.Крылов и соавт., 1998; А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; П.Л.Щербаков и соавт., 1998; Л.В.Феклисова, 1995; В.М.Мельникова и соавт., 1997; З.Г.Рогинский, 1998; И.Б.Соракулова и соавт., 1997).

К пробиотикам нового поколения относятся антибиотикоустойчивые бифидумбактерин и лактобактерин, которые можно применять вместе с антибиотиками (В.М.Коршунов, 1995).

Наряду с проблемой заместительной терапии активно разрабатываются приёмы селективной деконтаминации, направленные с одной стороны на элиминацию патогенной и условно-патогенной флоры (УПФ), а с другой - на защиту организма хозяина от заражения экзогенными бактериями (Б.А.Шендеров, 1987; В.М.Мельникова и соавт., 1997). Это один из способов борьбы с нозокомиальными заболеваниями (Б.А.Шендеров, 1987). С этой целью применяются средства, обладающие селективной антибактериальной активностью, такие как специфические бактериофаги, пробиотики, содержащие активные антагонисты патогенной и УПФ и антибиотики, предпочтительно не всасывающиеся из кишечника (Н.И.Блохина, 1981; А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; Б.А.Шендеров, 1987; П.Л.Щербаков, 1998; Феклисова Л.В., 1995; Нисевич Н.И. и соавт., 1999; В.М.Мельникова, 1997). В последние годы широко применяются энтеросорбенты, которые ингибируют адгезию и транслокацию энтеробактерий (К.Х.Алмагамбетов и соавт., 1991; Л.Г.Николаев и соавт., 1994). А по данным В.П.Крылова и соавт.(1998), Ш.Б.Насухина (1997) эффект таких энтеросорбентов, как смекта, полифепан, связан с детоксикационным действием.

Третье направление в коррекции биоценоза кишечника - это стимуляция роста микроорганизмов нормофлоры кишечника. Вещества немикробного происхождения, стимулирующие рост и развитие нормальной микрофлоры, относят к препаратам пребиотикам. Это - олигосахариды, которые селективно стимулируют рост бифидобактерий в толстом кишечнике, пантотеновая кислота, лизоцим, нормазе, параминометилбензойная кислота (ПАМБК) (Б.А.Шендеров, 1998; А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; В.И.Максимов и соавт., 1998; Л.Н.Мазанкова и др., 1993). С этой целью также применяются препараты, создаваемые на основе продуктов обмена нормальных симбиотов кишечника: Хилак форте, содержащий молочную кислоту и летучие жирные кислоты; «Фродо», представляющий собой смесь натриевых солей уксусной, пропионовой и масляной кислот (А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; А.И.Запруднов, 1997; В.П.Крылов и соавт., 1998; Т.А.Султанова и соавт., 1999; Н.М.Грачёва и др., 1996). С другой стороны, применение указанных препаратов, содержащих компенсирующий набор метаболитов, представляет своего рода заместительную терапию (Н.М.Грачёва, 1996). Стимулирует рост нормальной микрофлоры нормальное питание, с употреблением кисломолочных продуктов, содержащих живые бифидо- и лактобактерии, пищевых добавок, приготовленных на основе бифидогенных факторов (Б.А.Шендеров, 1998; А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; Г.О.Абуова и соавт., 1997).

При дисбактериозе показана фитотерапия, оказывающая антибактериальное, противовоспалительное действие, регулирующая функциональную активность пищеварительной системы, а также повышающая защитные силы организма. В этих случаях назначаются водные настои трав: зверобоя, ромашки, календулы, тысячелистника и др. (А.А.Воробьёв, С.Г.Пак, 1998; Ж.К.Урдабаев, Ш.Б.Насухин, 1997).

Известно, что дисбактериоз кишечника не ограничивается только микробными сдвигами в биоценозе кишечника, а сопровождается нарушением функции ряда органов и систем. В этом аспекте более обоснованными являются комплексные подходы к регуляции дисбактериоза кишечника. В.П.Крылов и соавт.(1998) предлагают включить в комплекс терапии кишечного дисбактериоза желчегонные препараты. Авторы обосновывают это тем, что желчный пузырь, особенно при дискинезии желчевыводящих путей, может служить резервуаром многих условно-патогенных бактерий, и активный пассаж желчи будет способствовать их естественному механическому удалению. С другой стороны, как известно, желчь является достаточно эффективным естественным детергентом, обладает бактерицидным свойством, способствующим восстановлению микрофлоры по ходу кишечника.

По мнению Х.Ф.Хергет и соавт.(1997), лечение дисбактериоза с использованием физиологических микроорганизмов кишечника недостаточно, так как вводимые бактерии попадают в неблагоприятную среду ЖКТ. Поэтому в комплексную терапию в форме «управления симбиозом» они предлагают включить ромашку с противовоспалительной целью, лактозу, как пищевой субстрат для бифидумфлоры, а также для активации печеночной паренхимы - гепатопротекторную терапию с целью предотвращения перегрузки обмена веществ печени эндогенно-токсическими веществами. Обследовав 132 ребёнка-реконвалесцента ОКИ с различной степенью нарушения биоценоза кишечника, мы предлагаем комбинированный метод коррекции дисбиотических нарушений - провести совместно селективную деконтаминацию и заместительную терапию. Для заместительной терапии мы применяли перорально комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), который содержит антитела к энтеробактериям (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии, протей, клебсиеллы и др.), Ps.aeruginosa, стафилококкам. В отличие от нормального иммуноглобулина человека содержит иммуноглобулины трёх классов: 50% IgG, 25% IgM и 25% IgA. Антитела, входящие в состав КИП, частично расщепляются под действием протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта на активные фрагменты Fc и F(ab)2, которые сохраняют антигенсвязывающую активность иммуноглобулинов. Эти фрагменты имеют слишком большую молекулярную массу, чтобы всосаться в кишечнике, поэтому действие КИП происходит в просвете кишечника, а именно в толстом отделе, где сосредоточено большое количество лимфоидной ткани. За счёт содержания иммуноглобулинов классов А и М, КИП оказывает прямое местное антимикробное действие на патогенную и УПФ. Они, связываясь с комплементом, вызывают лизис бактерий, поэтому КИП может использоваться без других антибактериальных препаратов (В.Алёшкин и соавт., 1997).

КИП назначали по 1 стандартной дозе (300 мг) 1 раз в день при дисбактериозе II степени в течение 5 дней, при дисбактериозе III степени в течение 7 дней. В качестве заместительной терапии больные получили сухой бифидумбактерин в лечебных дозах. Сравнительное изучение комплексного лечения (КИП + бифидумбактерин) с монотерапией (бифидумбактерин) и его комбинации с бактериофагом (бифидумбактерин + фаг) показало наибольшую клиническую и микробиологическую эффективность КИП.

1.2. Внутриклеточный паразитизм, эндотоксикоз и проблема противомикробной терапии

Известно, что иммунная система млекопитающих развивалась, чтобы защитить организм хозяина от проникновения возбудителей инфекционных заболеваний посредством поглощения специализированными клетками-фагоцитами частиц, содержащих чужеродные антигены, с последующей их элиминацией (расщепление, растворение лизосомальными ферментами и др.). Однако данные реакции не развивались независимо от микробных патогенов; скорее, они развивались совместно. Естественно, что эволюционное развитие паразита было направлено на достижение его важнейшей цели - эксплуатации подходящего биотопа для роста и размножения, несмотря на воздействие соответствующих реакций организма хозяина.

Неожиданно подходящим биотопом оказались сами фагоциты - клетки, казалось бы, ответственные за элиминацию возбудителей инфекционных заболеваний. В условиях острого или хронического эндотоксикоза, сопровождающегося выделением большого количества липополисахаридов бактерий, их энзимов, белковых компонентов, образующих совместно с биологически активными веществами повреждённых тканей макроорганизма так называемый «суммарный токсин», происходит токсическое повреждение мембран фагоцитов, а, следовательно, и функциональной активности самих клеток. Обусловленное токсином тромбообразование и замедление кровотока - защитная реакция, призванная ограничить очаг инфекции, - играет и патологическую роль, вызывая нарушения кровоснабжения важнейшего звена иммуногенеза - вилочковой железы, что нарушает созревание и дифференцировку иммунных клеток.

В условиях снижения функциональной активности иммунокомпетентных клеток возбудитель, снабжённый эволюционно сформировавшимися средствами защиты (капсула, капсулоподобный слизистый слой, антиферменты и др.), оказывается способным не только выживать внутри фагоцитов, но и размножаться в них, будучи при этом защищённым не только от атак антител, комплемента и других факторов макроорганизма, но и от воздействия лекарственных препаратов. К таким «внутриклеточным бактериям» (J.W.Moulder, 1985) относится, вопреки ранее существовавшему мнению, большинство инфекционных про- и эукариот (стафилококки, стрептококки, микобактерии, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы, легионеллы, листерии, возбудитель туляремии, риккетсии, хламидии, токсоплазмы и многие другие).

Таким образом, лечение инфекций с внутриклеточной локализацией возбудителей представляет собой важнейшую и трудную задачу современной медицины (C.Z.Baldwin et al., 1993; L.D.Smith, T.A.Ficht, 1990). Очевидно, что оптимальный препарат для лечения инфекций с внутриклеточным расположением возбудителя должен обладать способностью хорошо проникать в очаг инфекции и поступать внутрь фагоцитов (см. Приложение 1).

Однако вопросы тактики терапии инфекций на фоне острого энтотоксикоза не ограничиваются подбором одного из перечисленных ниже препаратов. Существует известное противоречие: с одной стороны, без антибиотиков нельзя купировать инфекционный процесс, а, следовательно, и острый эндотоксикоз. Персистирование бактерий в организме приводит к развитию полиорганной недостаточности и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом (E.Torlkovic et al., 1995). С другой стороны, массивная химиотерапия приводит к разрушению микроорганизмов, что обусловливает высвобождение большого количества эндотоксина, и прогрессированию острого эндотоксикоза (В.Алексеев, В.Яковлев, 1996).

В этой связи представляется перспективным изучение детоксицирующего действия химиопрепаратов с внутриклеточной активностью, которые могли бы разрешить упомянутое противоречие за счёт воздействия на основные звенья патологического процесса: возбудителя инфекционного заболевания и его токсин.

Практически полное отсутствие работ в этой области и призвано восполнить данное методическое пособие.