Gabr.org (Мед2000.ру)

Инфекционные болезни

I. Вопросы влияния химиотерапевтических агентов на взаимоотношения микро- и макроорганизма

II. Вопросы лечения внутриклеточных инфекций, сопровождающихся острым эндотоксикозом

III. Лечение внутриклеточных инфекций, сопровождающихся хроническим эндотоксикозом

Приложение 1, Приложение 2

III Лечение внутриклеточных инфекций, сопровождающихся хроническим эндотоксикозом

3.1. Клиническая эффективность ряда антибактериальных препаратов при лечении бруцеллёза у детей

Материалы и методы исследования

Исследование включает в себя экспериментальный и клинический разделы. Экспериментальные опыты проводили на лягушках (общая длина 13-17 см, длина тела - 6-8 см), содержащихся в питомнике Карагандинской медицинской академии в стандартных условиях.

Детоксицирующие свойства ряда препаратов (ровамицин, ципрофлоксацин, гентамицин, доксициклин, рифампицин) изучали в реакции нейтрализации. Для этого изучаемый препарат инкубировали при температуре 37°С в течение 60 мин с гепаринизированной плазмой больного острым бруцеллёзом в период разгара. Токсическое влияние плазмы после инкубации оценивали в тесте замедления частоты сердечного сокращения лягушки по Т. В. Неустроеву и соавт. (1998 г.). Показатели токсичности исследуемой смеси (препарат + плазма) выражались в процентах.

Контролем служили животные, которым частоту сердечных сокращений подсчитывали через 5 и 15 мин после воздействия 10 каплями гепаринизированной плазмы, полученной от здорового донора.

Оценку клинической эффективности вышеперечисленных антибиотиков проводили при лечении 57 детей, больных острым бруцеллёзом. Терапию начинали в остром периоде по прерывисто-курсовому методу лечения. В зависимости от применяемых антибиотиков больные разделены на 4 группы:

1 группа - 16 (28,1%) получали ровамицин в дозе 1,5 млн МЕ на 10 кг массы тела в сутки в два приёма в течение 7 дней парентерально и 14 дней - через рот;

2 группа - 12 (21%) больных, получали ципрофлоксацин в дозе 30 мг/кг 2 раза в день перорально по прерывисто-курсовому методу лечения 15 дней;

3 группа - 14 (23,6%) детей использовали комбинированное лечение: 4% гентамицин в дозе 50 мг/кг в/м в течение 7 дней и пероральное введение доксициклина в дозе 100 мг/сутки 1 раз в день в течение 14 дней;

4 группа - у 15 (26,3%) больных применяли рифампицин в дозе 10 мг/кг в сутки 3 раза в день перорально, в течение 21 дня с интервалом в 5 дней.

Клиническая эффективность ряда антибиотиков и химиопрепаратов изучалась с одновременным определением индекса завершённости фагоцитоза (ИЗФ).

Результаты и их обсуждение

В группе контроля после воздействия на сердце обездвиженной лягушки 10 каплями гепаринизированной плазмы здорового донора интоксикационный индекс составил 5,03±0,17%, что соответствует цифрам, приводимым авторами методики (Т.В.Неустроев и соавт., 1998). При воздействии на сердце лягушки плазмой больного острым бруцеллёзом в период разгара индекс интоксикации составил 44,3±2,82%, что свидетельствует о выраженности интоксикационного синдрома при данном заболевании. Используемые в эксперименте антибиотики гентамицин и доксициклин в реакции нейтрализации не оказали детоксицирующего влияния на бруцеллёзный токсин (таблица 2).

Таблица 2

Антитоксическое действие ряда антибиотиков и химиопрепаратов

(по тесту изменения частоты сердечных сокращений лягушки)

[по Г. В. Неустроеву и соавт., 1998]

Исследуемое вещество

Кол-во особей в эксперименте,

n

Индекс интоксикации,
М ± m

Примечание

1

Плазма здорового донора
(группа контроля)

6

5,03 ± 0,17%

2

Плазма больного острым бруцеллёзом в период разгара (ПБ) (группа сравнения)

6

44,3 ± 2,82%

3

ПБ + ровамицин

6

19,64 ± 1,89%

t=7,27

различие достоверно с вероятностью 99%

4

ПБ + ципрофлоксацин

6

32,38 ± 3,91%

t=2,4
различие достоверно с вероятностью 99%

5

ПБ + гентамицин

6

46,22 ± 2,57%

t=0,5
различие не достоверно

6

ПБ + рифампицин

6

32,38 ± 3,91%

t=2,4
различие достоверно с вероятностью 99%

7

ПБ + доксициклин

6

50,02 ± 2,09%

t=1,63

различие не достоверно

При инкубации плазмы больного с ровамицином, ципрофлоксацином и рифампицином отмечалось статистически достоверное снижение интоксикационного индекса во всех случаях, причём ровамицин оказывал наиболее выраженное детоксицирующее действие (индекс интоксикации составил 19,64±1,89%), действие же ципрофлоксацина и рифампицина было менее выражено (индекс интоксикации 32,38±3,91% у обоих препаратов).

ИЗФ в первых 3-х группах больных, получавших в лечении: ровамицин, ципрофлоксацин и рифампицин был больше (>1), что говорит о завершённом фагоцитозе - поглощении переваривании микробов. Иная картина наблюдалась у больных 4 группы, где ИЗФ был меньше (<1), что свидетельствует о сохранении жизнеспособности возбудителя и недостаточности эффекта от используемых препаратов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что антибиотики с внутриклеточной активностью улучшают переваривающую способность фагоцитов, по-видимому, за счёт воздействия на возбудителей, расположенных в фаголизосомах. Наши клинические наблюдения подтверждаются данными, полученными in vitro турецкими авторами (M.Akova et al., 1999).

Терапевтическая эффективность используемых антибиотиков оценивалась по динамике клинических и лабораторных показателей в тех же 4-х группах. Более выраженные изменения были в первых 3-х группах: отмечалось улучшение состояния в виде исчезновения симптомов интоксикации: нормализация температуры тела, уменьшение потливости, исчезновение слабости, головной боли, болей в суставах, мышцах и костях, сокращение размеров печени и селезёнки до нормы, уменьшение размеров периферических лимфатических узлов (паховых, подмышечных и шейных). Улучшались функции сердечно-сосудистой системы с восстановлением сердечного ритма и нормализацией пульса.

У этих же больных отмечалось снижение сенсибилизации к специфическому антигену, выявляемой внутрикожной аллергической пробой Бюрне. Картина периферической крови соответствовала норме.

В 4 группе экспериментальные данные подтверждаются и при клиническом изучении. Эффективность доксициклина и гентамицина (в сочетании) при 14-дневном лечении была менее выражена, что сопровождалось длительным сохранением симптомов интоксикации: температура тела больных держалась на субфебрильных цифрах на 7,0±0,61 дней дольше, чем в сравниваемых группах, сохранялась потливость в ночное время, гипергидроз ладоней, боли в суставах на 9,0±1,55, размеры печени и селезёнки оставались увеличенными на 1,5-2,0 см ниже реберной дуги в течение 5,0±1,23 дней. Со стороны сердечно сосудистой системы отмечалась приглушенность тонов сердца, систолическое и диастолическое давление оставалось сниженным. У половины больных со стороны периферической крови сохранялась лейкопения, относительный лимфоцитоз, СОЭ было ускорена до 20 мм в час. Проба Бюрне оставалась положительной в размерах в среднем 12,3±0,75 см2, что свидетельствует о длительной сенсибилизации организма.

Таким образом, опыт экспериментального и клинического изучения ряда антибиотиков, а также определение функционального состояния фагоцитарной системы показывает, что используемые препараты (ровамицин, ципрофлоксацин и рифампицин) оказывают детоксицирующее действие на бруцеллёзный токсин и позитивно влияют на клиническое течение бруцеллёза у детей.

Выводы:

1. Ряд антибиотиков (ровамицин, ципрофлоксацин и рифампицин) оказывают нейтрализующее действие на бруцеллёзный токсин.

2. Детоксицирующее действие ровамицина является наиболее выраженным.

3. Гентамицин и доксициклин не оказали нейтрализующего действия в отношении бруцеллёзного токсина.

4. Терапевтический эффект применения ровамицина, так же, как и ципрофлоксацина и рифампицина, даёт основание рекомендовать его при лечении острого бруцеллёза у детей, что соответствует литературным данным (К.Б.Курманова и соавт., 1996; M.Akova et al., 1999).

5. Учитывая, что рифампицин, воздействуя на внутриклеточно расположенные бруцеллы и обладая токсиннейтрализующим действием, проявляет максимальную антибактериальную активность в кислой среде фаголизосом (M.Akova et al., 1999), его можно рекомендовать в качестве препарата выбора при лечении бруцеллёза у детей.

6. Впервые в практике детской инфектологии проведено комплексное клинико-биохимическое и иммунологическое исследование влияния ровамицина и ципрофлоксацина на течение бруцеллёзной инфекции, показана их высокая эффективность.

3.2. Сравнительное изучение детоксицирующего действия ряда антитоксоплазменных препаратов

Материалы и методы

Опыты проводили на лягушках (общая длина 13-17 см, длина тела 6-8 см), содержащихся в питомнике Карагандинской государственной медицинской академии в стандартных условиях.

Детоксицирующие свойства препаратов (спирамицин, бисептол, трихопол, тиндурин, комбинация бисептол + трихопол) в опытах in vitro изучали в реакции нейтрализации. Для этого изучаемый препарат инкубировали при температуре 37оС в течение 60 мин с гепаринизированной плазмой больного острым токсоплазмозом в период разгара. Токсическое влияние плазмы после инкубации оценивали в тесте замедления частоты сердечных сокращений (ЧСС) лягушки по Г.В.Неустроеву и соавт. (1998). Показатели токсичности исследуемой смеси (препарат + плазма) выражали в процентах.

Контролем служили животные, которым ЧСС подсчитывали через 5 и 15 минут после воздействия 10 каплями гепаринизированной плазмы, полученной от здорового донора.

Результаты и обсуждение

В группе контроля после воздействия на сердце обездвиженной лягушки 10 каплями гепаринизированной плазмы здорового донора интоксикационный индекс составил 5,03±0,17%, что соответствует цифрам, приводимым авторами методики (от 0 до 5%).

При воздействии на сердце лягушки плазмой больного острым токсоплазмозом в период разгара индекс интоксикации составил 44,3±2,82%, что свидетельствует о высокой кардиотоксичности токсоплазменного токсина.

Большинство противотоксоплазменных препаратов, традиционно применяемых для лечения данного заболевания (трихопол, тиндурин, бисептол и сочетание бисептол + трихопол) не оказали заметного влияния на выраженность интоксикации в тесте замедления ЧСС лягушки (таблица 3).

Следует отметить, что наибольшие значения интоксикационного индекса наблюдались после инкубации плазмы больного с бисептолом (40,46±10,69%) и бисептолом с трихополом (44,01±1,56%), что сопоставимо с выраженностью интоксикации в тесте замедления ЧСС лягушки с плазмой больного (44,3±2,82%).

При инкубации плазмы больного со спирамицином отмечалось статистически достоверное снижение индекса интоксикации (16,62±0,87%; t=2,6).

Выводы

1. Установлено в тесте замедления частоты сердечных сокращений лягушки, что токсоплазменный токсин оказывает выраженное кардиотоксическое действие (индекс интоксикации 44,3±2,82%), что, по-видимому, имеет значение в патогенезе острого токсоплазмоза.

2. Большинство из традиционно применяемых для лечения токсоплазмоза химиопрепаратов (трихопол, тиндурин, бисептол, бисептол + трихопол) не оказывают заметного влияния на выраженность токсоплазменной интоксикации.

3. На основании экспериментальных данных можно утверждать, что спирамицин является наиболее перспективным препаратом для лечения токсоплазменной инфекции, сопровождающейся интоксикацией.

Таблица 3

Антитоксическое действие антитоксоплазменных препаратов

(по тесту изменения частоты сердечных сокращений лягушки)

[по Г.В.Неустроеву и соавт., 1998]

Исследуемое вещество

Количество особей в эксперименте, n

Индекс интоксикации,
М ± m

Примечание

1


Плазма здорового донора
(группа контроля)

6

5,03 ± 0,17%

2


Плазма больного острым токсоплазмозом в период разгара (ПБ) (группа сравнения)

6

44,3 ± 2,82%

3


ПБ + спирамицин

6

16,62 ± 0,87%

t = 2,6 различие достоверно с вероятностью 99%

4


ПБ + трихопол

6

36,65 ± 4,73%

t = 1,3
различие не достоверно

5


ПБ + тиндурин

6

37,93 ± 3,02%

t = 1,54
различие не достоверно

6


ПБ + бисептол

6

40,46 ± 10,69%

t = 0,35
различие не достоверно

7


ПБ + бисептол + трихопол

6

44,01± 1,56%

t= 0,09 различие не достоверно


Приложение 1

Антибактериальные препараты с внутриклеточной активностью

Препарат

Суточная доза

Достоинства

Недостатки

Азитро-мицин (сумамед)

СД = РД =

8-10 мг/кг

1 раз в день

Курс 3-4 дня

Обладает детоксицирующим действием. Назначается 1 раз в сутки. В отличие от других макролидов, действует на сальмонеллы и шигеллы. Признан «золотым стандартом» педиатрии в лечении пневмонии.

Не проникает через ГЭБ, редко вызывает раздражение ЖКТ (тошнота, рвота). Может способствовать холестазу.

Лево-мицетин (хлорам-феникол)

СД от 50 до 80-100 мг/кг (тяжё-лые инфекции)

в 4 приёма

Хорошо проникает во все органы и ткани, включая ЦНС (можно использовать для лечения нейроинфекций).

Угнетает кроветворение, токси-чен: у новорожденных в обще-принятой дозировке (50-80 мг/кг) вызывает «серый коллапс» с летальным исходом.

Линкомицин

СД =

30-40 мг/кг

в 2 приёма

Хорошо проникает во все ор-ганы и ткани (особенно хоро-шо в костную, что использует-ся для лечения остеомиели-тов). Проникновение через ГЭБ небольшое, но усиливает-ся при воспалении мозговых оболочек.

Раздражение ЖКТ, иногда развитие псевдомембранозного колита, может угнетать кроветворение. Малая широта терапевтической активности (преимущественно грамположительные кокки).

Рифампицин

СД =

10-15 мг/кг

в 2 приёма

Слабое детоксицирующее действие. Хорошо проникает во все органы и ткани, включая ЦНС (можно использовать для лечения нейроинфекций).

Усиливает процессы ацети-лирования в печени, что может изменять метаболизм ряда лекарственных препаратов. При врождённой или приобретённой недостаточности ферментных систем - токсическое пора-жение печени.

Спирамицин

(ровамицин)

СД =

150 000 МЕ/кг

в 3 приёма.

При тяжёлых инфекциях доза повышается до 300 000 МЕ/кг.

Обладает детоксицирующим действием, пробиотическим эффектом (не вызывает развития дисбактериоза, обладает имму-номодулирующим действием, способствует восстановлению повреждённых тканей). Хорошо сочетается с гентамицином, фу-разолидоном и в этой ком-бинации может быть ис-пользован для лечения ОКИ.

Не проникает через ГЭБ, редко вызывает раздражение ЖКТ (тошнота, рвота). Может способствовать холестазу.

Тетра-циклины

До 8 лет не приме-няются. Приме-нение у детей ограничено жиз-ненными показ-аниями в СД 25-30 мг/кг в 3-4 приёма

Хорошо проникает во все органы и ткани, включая ЦНС.

Токсичны (гепатотоксичность, нефротоксичность), способ-ствуют анемии (хелатирование с железом), замедляют синтез белка, и, как следствие, рост костей, обладают иммуно-супрессивным эффектом.

Фтор-хинолоны*

СД = 30 мг/кг

в 3-4 приёма

Хорошо проникает во все органы и ткани, включая ЦНС. Обладают умеренной детокси-цирующей и иммуномодули-рующей активностью.

В дозе, превышающей 70 мг/кг оказывают нейротоксическое действие.* Не рекомендуется детям с гипоальбуминемией, недоношенным.

Примечания:

Не проникают внутрь клеток - пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины. Использование их в виде монотерапии для лечения инфекций, сопровождающихся острым эндотоксикозом, представляется нецелесообразным.

* - существовавшее ранее мнение (основывавшееся на экспериментальных данных, полученных на щенках породы бигль) о том, что фторхинолоны вызывают у детей анкилоз суставов конечностей, не подтвердилось при применении данных препаратов по жизненным показаниям у детей.

В то же время нельзя согласиться с мнением, что данные препараты абсолютно безвредны и могут быть применены в дозе 75-80 мг/кг. Наши экспериментальные (см. 2.1.) и клинические данные (см. 2.2.) показывают, что, хотя ципрофлоксацин и норфлоксацин не вызывают поражения суставов у детей, они обладают нейротоксическим действием, проявляющимся у детей монотонным пронзительным криком. Наше наблюдение подтверждается данными, полученными у взрослых (G.M.Susla,1999). Поэтому мы рекомендуем применять фторхинолоны исключительно как препараты второй очереди для лечения тяжёлых и крайне тяжёлых форм инфекционных заболеваний у доношенных детей с нормальными показателями альбумина в венозной крови, придерживаясь рекомендуемых дозировок 20-30 мг/кг/сут.

А.Н.Кузнецов

Приложение 2

Внутриклеточные антимикробные препараты, обладающие детоксицирующей активностью (наши данные)

Препарат

Вид нейтрализуемого токсина

и активность действия

Азитромицин

Шигеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 90%).

Рифампицин

Шигеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 80%),

сальмонеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 80%),

слабо нейтрализует бруцеллёзный токсин (снижение индекса интоксикации с 44,3±2,82% до 32,38±3,91%).

Спирамицин

(ровамицин)

Шигеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 90%),

сальмонеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 83,3%),

бруцеллёзный токсин (снижение индекса интоксикации до 19,64±1,89%),

токсоплазменный токсин (снижение индекса интоксикации с 44,3±2,82% до 16,62±0,87%).

Ципрофлоксацин

Шигеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 90%),

сальмонеллёзный токсин (выживаемость белых мышей - 80%),

слабо нейтрализует бруцеллёзный токсин (снижение индекса интоксикации с 44,3±2,82% до 32,38±3,91%).