Нефропатические синдромы. Часть 3

Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard J. Glassock, Barry M. Brenner)

Мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит.

Это заболевание характеризуется слабым или умеренным диффузным, но явственным увеличением клеточности капиллярного русла клубочков. Стенки периферических капилляров клубочков истончаются и становятся хрупкими, и при этом не наблюдается экстракапиллярной пролиферации. Точная природа пролиферирующих клеток не до конца выяснена, но они могут представлять собой сочетания пролиферирующих мезангиальных клеток, эндотелиальных клеток и инфильтрирующих мононуклеарных клеток. Поражение клубочков обычно бывает довольно равномерным, хотя может иметь место и сегментарное проявление гиперклеточности. Некротические изменения клубочковых ворсинок отсутствуют. Если наблюдаются отложения белкового материала, то они локализуются в мезангиальных участках. Пролиферации мезангиальных клеток и цитоплазмы в наружную сторону стенки клубочковых капилляров не наблюдают. При иммунофлюоресцентной микроскопии выявляют различные виды повреждений. Если преобладают гранулярные отложения IgA в мезангии, сочетающиеся с отложениями СЗ и фибрин-реактивных антигенов, но не с отложениями ранних компонентов системы комплемента, то этот вид поражений классифицируется как нефропатия IgA-типа, или болезнь Бергера. Наблюдают также преобладание отложений IgM в виде гранул, распределенных по всему мезангию; изолированные отложения С3 в мезангии; рассеянные по мезангию отложения IgG или картину полного отсутствия отложений иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента. Таким образом, выявляемая посредством световой микроскопии картина мезангиального пролиферативного гломерулонефрита соответствует чрезвычайно разнообразным видам заболеваний почек в отношении лежащего в основе заболевания патогенеза и, несомненно, его этиологии. Некоторые больные с такими морфологическими изменениями фактически могут относиться к категории больных, выздоравливающих после постстрептококкового гломерулонефрита, больных, страдающих наследственным нефритом или другими полисистемными заболеваниями, такими как болезнь Шенлейна-Геноха, васкулит или системная красная волчанка. Выявляемые посредством электронной микроскопии картины неспецифичны. Иногда могут наблюдаться небольшие электронно-плотные парамезангиальные отложения. Выявление при электронной микроскопии обширных электронно-плотных отложений в мезангии в сочетании с морфологической картиной мезангиального пролиферативного гломерулонефрита должно возбудить сильные подозрения в том, больной страдает полисистемным заболеванием или нефропатией IgA-типа (болезнь Бергера).

На долю этого заболевания приходится приблизительно 10% случаев идиопатического нефротического синдрома у взрослых и 15% случаев у детей.

Оно чаще встречается у детей более старшего возраста и взрослых молодого возраста. Мужчины болеют немного чаще, чем женщины. Обычно наблюдается массивная или микроскопическая гематурия. При этом идиопатическом заболевании могут наблюдаться односторонние или двусторонние боли в пояснице, но чаще они характерны для больных со скрытой нефропатией IgA-типа. Лабораторные данные не имеют отличительных особенностей. Функция почек может быть умеренно сниженной во время постановки диагноза, но чаще она сохранена в пределах нормы. Концентрации компонентов комплемента чаще всего нормальные. Уровни содержания IgG могут быть умеренно снижены; а уровни содержания IgA - повышены при нефропатии IgA-типа. У некоторых больных выявляют циркулирующие в крови иммунные комплексы. Титры антистрептолизина О обычно нормальные. Протеинурия чаще всего бывает неселективной. Не было выявлено никакой связи с HLA-антителами у тех больных, у которых не наблюдалось преобладания отложений IgA в мезангии. Патогенез этого заболевания неизвестен и почти определенно считают, что оно является результатом различных патогенетических процессов. Наличие мезангиальных отложений иммуноглобулинов и циркулирующих в крови иммунных комплексов у некоторых (но не у всех) больных позволяет предположить участие последних в патогенезе, хотя конкретный антиген и неизвестен.

У тех больных, у которых развитие нефротического синдрома зашло достаточно далеко и наблюдается умеренная или тяжелая степень диффузной мезангиальной пролиферации, существует тенденция к развитию стойкой протеинурии и прогрессированию заболевания в сторону почечной недостаточности. Это особенно справедливо в том случае, если при проведении первичного исследования биоптата почек будет выявлено, что одновременно с мезангиальным пролиферативным повреждением наблюдаются и участки очагового или сегментарного склероза клубочков. Больных, у которых наблюдаются сравнительно легкие формы мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, особенно если он не связан с наличием мезангиальных осложнений иммуноглобулина, может ожидать более доброкачественное течение заболевания. У некоторых больных течение заболевания будет весьма сходным с течением болезни минимальных изменений. Поскольку при исследовании биоптата почек больных с болезнью минимальных изменений можно обнаружить слабые степени повышения объема клеточного содержимого клубочков, то явно доброкачественное течение процесса у больных этой подгруппы может указывать на то, что их следует отнести скорее к категории больных, страдающих болезнью минимальных изменений в сочетании с более выраженными пролиферативными явлениями в мезангии, чем к отдельно выделенной категории больных с «мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом». Далеко зашедшие в своем развитии повреждения мезангия, особенно если они сочетаются с мезангиальными отложениями IgM, не реагируют на терапию кортикостероидами и трансформируются со временем в очаговый и сегментарный склероз клубочков. Таким образом, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит может быть предшественником очагового и сегментарного.

У тех больных мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом, у которых протеинурия полностью исчезает после лечения кортикостероидами по схеме, подобной приведенной выше для лечения болезни минимальных изменений, существует тенденция к доброкачественному течению заболевания, прогрессирующая почечная недостаточность у них, как правило, не развивается. У таких больных могут происходить рецидивы протеинурии и вновь наступать ремиссии. У больных, не восприимчивых к лечению стероидами, страдающих стойким нефротическим синдромом, наблюдается склонность к различному по срокам прогрессированию заболевания и перехода его в почечную недостаточность. Роль дополнительной цитотоксической терапии (циклофосфаном, хлорбутином или азатиоприном) в лечении этой категории больных пока еще твердо не установлена. Некоторые исследования показали, что длительное лечение индометацином может принести пользу при этих заболеваниях, но пока еще не было проведено соответствующим образом контролируемых долгосрочных исследований.

Ввиду того что патогенез мезангиального пролиферативного гломерулонефрита чрезвычайно разнообразен, а само это заболевание является сравнительно редким, долгосрочные проспективные исследования его естественного течения и адекватной терапии еще не проводились. У многих больных, особенно тех, у которых пролиферация слабо выражена, а после лечения кортикостероидами наступают ремиссии, прогноз благоприятный. У других больных, особенно у тех из них, которые невосприимчивы к стероидной терапии и у которых при первичном исследовании биоптата были выявлены очаговые и сегментарные склерозирующие поражения клубочков, прогноз менее благоприятный, и через 5 - 10 лет после постановки первоначального диагноза у них часто развивается терминальная стадия почечной недостаточности.

Очаговый и сегментарный гломерулосклероз (очаговый склероз).

Это заболевание характеризуется склерозом и гиалинизацией некоторых, но не всех, клубочков (отсюда и термин «очаговый»). В пораженных клубочках затронута только часть петли нефрона (отсюда и термин «сегментарный). Отмечается, что сначала повреждаются главным образом юкстамедуллярные нефроны, и это повреждение сочетается с прогрессирующим тубулоинтерстициальным повреждением. Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии обнаруживают гранулярные и нодальные отложения IgM и С3 в сегментарных склерозированных участках. При электронной микроскопии отмечают очаговое сплющивание базальной мембраны и оголение эпителиальных поверхностей. Во всех клубочках наблюдается диффузное сглаживание отростков эпицитов. На долю этого заболевания приходится 10-15% случаев идиопатического нефротического синдрома как у детей, так и у взрослых. Мужчины заболевают немного чаще, чем женщины. Многие исследователи полагают, что очаговый склероз представляет собой одну из стадий в процессе эволюции заболевания у подгруппы больных, страдающих болезнью минимальных изменений или мезангиальным пролиферативным гломерулонефритом «в чистом виде». Более чем в 60% случаев очагового склероза во время постановки диагноза у больного имеется явный нефротический синдром; у остальных больных выявляют лишь протеинурию, не соответствующую нефротическому диапазону значений экскреции белка. Часто развивается гипертензия, снижается СКФ, нарушаются функции канальцев и меняется состав осадка мочи. Важно подчеркнуть, что очаговый склероз может иметь клинические признаки, неотличимые от признаков любого из таких заболеваний, как болезнь минимальных изменений, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит или мембранозная гломерулопатия. Протеинурия почти всегда бывает неселективной или становится таковой в дальнейшем. В моче могут присутствовать ПДФ и СЗ. Уровни содержания СЗ в сыворотке крови в норме, концентрации IgG снижены, но не так сильно, как при болезни минимальных изменений. Подобные повреждения могут наблюдаться у лиц с пристрастием к «уличному» героину, при везикоуретеральном рефлюксе, синдроме приобретенного иммунодефицита, в случае единственной почки и при отторжении почечного аллотрансплантата, а также могут осложнять поздние стадии других первичных заболеваний почек. Развитие очагового и сегментарного гломерулосклероза в оставшихся клубочках после удаления большой части почки привело к предположению о том, что причинную роль в патогенезе этого заболевания может играть гиперфильтрация (или какие-то из определяющих ее гемодинамических факторов). Нарушения в распространенности HLA-антигенов при этом заболевании отмечаются не всегда. Тромбоз почечных вен происходит редко.

При этом поражении на самопроизвольную ремиссию рассчитывать трудно, за исключением случаев заболевания у детей. Как правило, наблюдается прогрессирующее снижение СКФ, хотя и вариабельное по интенсивности. У больных с очаговым склерозом, у которых наблюдается тяжелая протеинурия (т. е. более 15-20 г в сутки) и выраженная гипоальбуминемия, состояние быстро прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности; иногда это происходит всего лишь за несколько месяцев. В редких случаях развивается острая почечная недостаточность без последующего выздоровления.

Этиология и патогенез очагового склероза неизвестны. Было высказано предположение о вовлеченности в процесс болезни, опосредуемой иммунными комплексами, главным образом на основании данных, полученных при иммунофлюоресцентной микроскопии, но циркулирующие в крови иммунные комплексы были найдены у очень небольшого числа больных.

Хотя было проведено очень мало проспективных клинических исследований, снижение степени протеинурии, сопутствующее кортикостероидной терапии, и снижение степени риска развития прогрессирующей почечной недостаточности у тех больных, у которых произошло полное или частичное исчезновение протеинурии, позволяет предположить, что кортикостероиды могут оказывать благоприятное влияние на естественное течение этого заболевания. Влияние цитотоксических средств и антикоагулянтов требует дальнейшего изучения. По меньшей мере у 50% больных, страдающих стойкой тяжелой протеинурией, развивается терминальная стадия почечной недостаточности или они умирают от какого-либо интеркуррентного заболевания через 10 лет после постановки диагноза очагового и сегментарного гломерулосклероза. Прогноз значительно менее благоприятный у тех больных со стойким нефротическим синдромом, у которых в момент постановки диагноза имелись азотемия или гипертензия. Было установлено, что рецидив этого заболевания развивается в почечных аллотрансплантатах, иногда через несколько часов после трансплантации, что позволяет предположить возможность участия в его патогенезе изменяющих проницаемость клубочков циркулирующих в крови токсинов.

Мембранозный гломерулонефрит.

Это поражение характеризуется наличием неравномерных прерывистых электронно-плотных белковых отложений вдоль наружной (или субэпителиальной) стороны стенки клубочковых капилляров. Эти отложения содержат IgG. В отличие от очагового склероза все клубочки поражены равномерно. На ранней стадии заболевания при проведении световой микроскопии все клубочки могут выглядеть нормально, но по мере прогрессирования болезни разрозненные отложения иммуноглобулинов объединяются, вызывая утолщение стенок капилляров. В конечном итоге возросшие количества материала базальной мембраны выступают между отложениями иммуноглобулинов внутрь содержащей мочу капсулы почечного клубочка, приобретая вид шипов.

Пролиферация эндотелия капилляров или мезангиальных клеток очень незначительна, хотя в поздних стадиях заболевания может развиться мезангиальный склероз. К числу других поздних проявлений заболевания относятся тубулоинтерстициальная атрофия и поражения сосудов.

На долю этого заболевания приходится 30 - 40% случаев идиопатического нефротического синдрома у взрослых, но оно довольно редко встречается у детей. Более чем в 80% случаев наблюдается явно выраженный нефротический синдром. В остальных случаях обнаруживают лишь протеинурию. Мужчины болеют чаще, чем женщины. В ранних стадиях заболевания артериальное давление, СКФ и осадок мочи не изменены, что значительно затрудняет проведение дифференциального диагноза между мембранозной гломерулопатией и болезнью минимальных изменений только на основании имеющихся клинических данных. В моче выявляют различные виды белка. Содержание компонентов системы комплемента в сыворотке крови находится в норме, но концентрации IgG обычно несколько снижены. Мембранозный гломерулонефрит может развиться при наличии у больного красной волчанки, определенных хронических инфекционных заболеваний (малярия, гепатит В), солидных опухолей (меланома и рак легкого и ободочной кишки) или после воздействия на организм тяжелых металлов (золото, ртуть) или лекарственных средств (пеницилламин, каптоприл). В каждом случае нефротического синдрома, обусловленного мембранозным гломерулонефритом, необходимо тщательно обследовать больного и рассмотреть возможности наличия у него одного из этих заболеваний. У больных может наблюдаться высокая частота развития тромбоза почечных вен.

Самопроизвольные полные ремиссии при нефротическом синдроме довольно часто происходят у детей, но у взрослых они имеют место лишь в 20 - 25% случаев. Стероидная терапия не оказывает значительного влияния на развитие длительных полных ремиссий, но может способствовать снижению протеинурии до ненефротических уровней. Вопрос о благоприятном воздействии стероидов все еще вызывает споры, поскольку наблюдается и самопроизвольное развитие частичных ремиссий, хотя и реже, чем у леченных стероидами больных. В настоящее время не существует единой точки зрения относительно оптимальных доз и длительности терапии; однако назначение приема стероидов через день, по-видимому, представляет собой наиболее - безопасный подход к лечению и может быть связан с меньшим риском развития прогрессирующей почечной недостаточности. Результаты использования схем лечения, основанных на сочетании кортикостероидов и алкилирующих веществ, вариабельны, но такие схемы могут быть связаны с обеспечением более высокой частоты ремиссий и меньшей скоростью прогрессирования почечной недостаточности.

Медленно прогрессирующее снижение функции почек развивается почти исключительно у тех больных, у которых имеется стойкая протеинурия, находящаяся в нефротическом диапазоне. Частичные или полные, самопроизвольно или в результате лечения развившиеся ремиссии обеспечивают достаточно надежную защиту от почечной недостаточности. Полные или частичные ремиссии развиваются в разное время после постановки диагноза, но маловероятно, чтобы почечная недостаточность развилась в течение первых лет заболевания. Однако в пределах 10-летнего периода после постановки диагноза от 35 до 50% больных ожидает летальный исход от интеркуррентного заболевания или же у них разовьется терминальная стадия почечной недостаточности. У подавляющего большинства выживших больных возможно полное или частичное исчезновение протеинурии. В редких случаях отмечается рецидив мембранозного гломерулонефрита в почечных трансплантатах. Известно, что у некоторых больных развивался накладывающийся на основное заболевание патологический процесс, опосредуемый антителами к БМК и БПГН.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит.

Эта группа заболеваний характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, часто с сегментарным или диффузным внедрением этих клеток или их цитоплазмы в периферические петли капилляров. Существуют данные о возрастании синтеза мезангиального матрикса. Стенка капилляра клубочка неравномерно утолщается вследствие расширения протяженности мезангия и сопутствующему синтезу материала, подобного веществу базальной мембраны. Заболевания этой группы известны также под названием мембранозно-пролиферативный или лобулярный гломерулонефрит. При проведении электронно-микроскопического и иммунофлюоресцентного исследований получают несколько картин разного вида, которые, как полагают, отражают гетерогенные механизмы патогенеза. При ультраструктурном поражении типа I наблюдаются субэндотелиальные электронно-плотные отложения. Отложения С3 имеют вид гранул, что указывает на вовлеченность в патогенез иммунных комплексов, но отложения IgG и ранних компонентов системы комплемента наблюдаются не всегда. При ультраструктурном поражении типа II плотная пластинка БМК трансформируется в слой с чрезвычайно высокой плотностью электронов, откуда и возник термин болезнь плотных отложений. Базальные мембраны в капсулах почечных клубочков и в канальцах поражаются аналогичным образом. Отложения С3 не всегда обнаруживают в БМК, а также в виде гранул или колец в мезангии. В отложениях присутствует Ig (обычно IgM) в небольших количествах, но отсутствуют ранние компоненты системы комплемента. Отложение пропердина имеет вариабельный характер. Описаны также дополнительные варианты ультраструктурных поражений на основе различной локализации отложений и разном характере изменений, происходящих в базальной мембране.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит типа I и II выявляют в 5 - 10% случаев нефротического синдрома у детей, особенно в возрасте 8-16 лет, и несколько реже он встречается у взрослых. На долю типа I приходится по меньшей мере 60% всех случаев. Процент заболеваний у мужчин и у женщин одинаков. У 50 - 75% больных присутствует полностью развившийся нефротический синдром, часто с признаками острого гломерулонефрита. У остальной части больных наблюдается протеинурия ненефротического уровня, почти всегда сопровождаемая микроскопической гематурией. Артериальное давление и СКФ часто имеют значения, выходящие за пределы нормы, осадок мочи обычный. Часто наблюдаются функциональные нарушения почечных канальцев. Селективность белка в моче не выражена; в моче присутствуют ПДФ и С3. Концентрации С3 в сыворотке крови снижены в 70 - 80% случаев заболевания типа I и более чем в 90% случаев заболевания типа II. Однако концентрации ранних компонентов системы комплемента C1q, С4 и С2 часто бывают нормальными, особенно при заболевании типа II. Такая картина может указывать на альтернативный тип активации системы комплемента. В сыворотке крови больных с заболеванием типа II часто обнаруживали C3-нефритогенный фактор, особенно в том случае, если концентрация C3 была довольно низка. Циркулирующие в крови иммунные комплексы выявляют при заболевании типа I. Поражения, сходные с выявляемыми при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите типа I, могут обнаруживаться также при СКВ, болезни Гассера, в случае отторжения трансплантата, при нахождении в крови антигенов хронического гепатита В и при «шунтирующем» нефрите. Может развиться тромбоз почечных вен. Нефрит типа II может сопровождаться частичной липодистрофией.

Самопроизвольные ремиссии при данном заболевании наблюдаются редко. Прием стероидов через день в течение длительного времени (0,3 - 0,5 мг/кг через день) может замедлить прогрессирование заболевания. Эффективность сочетанного применения стероидов и цитотоксических средств не подтверждена. Недавно появились данные о возможном благоприятном лечебном эффекте, оказываемом антикоагулянтами и ингибиторами агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота плюс дипиридамол). Течение заболевания носит прогрессирующий характер и приблизительно 50% больных ожидает летальный исход или развитие терминальной стадии почечной недостаточности в 10-летний срок после постановки диагноза мезангиопролиферативного гломерулонефрита. Прогноз при поражении типа II, по-видимому, менее благоприятный, чем при поражениях типа I. Заболевание типа II почти всегда рецидивирует в трансплантированной почке, но не всегда приводит к преждевременному отторжению аллотрансплантата.

Другие формы идиопатического нефротического синдрома.

У небольшого в процентном отношении числа взрослых и детей, страдающих идиопатическим нефротическим синдромом (у 5- 10%), при исследовании почечного биоптата обнаруживают и другие поражения. К их числу относятся серповидный гломерулонефрит, а также очаговый и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит. Патогенетические механизмы, вызвавшие развитие этих поражений, различны. Например, в некоторых случаях очагового и сегментарного гломерулонефрита могут иметь место обширные отложения IgA в мезангии, и эти случаи попадают в категорию первичной нефропатии IgA-типа. Уровни содержанияC3 в сыворотке крови обычно нормальные. Клинические характеристики, естественное течение заболеваний и восприимчивость больных к лечению плохо определены. Гематурия наблюдается часто и может рецидивировать. Протеинурия обычно неселективная. Самопроизвольные ремиссии редки. Поскольку не проводилось контролируемых исследований, эффективность лечения оценить невозможно. Прогноз при серповидном гломерулонефрите, по всей вероятности, неблагоприятный, в то время как при мезангиальном, а также при очаговом и сегментарном пролиферативном гломерулонефрите отдаленный исход более благоприятен.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского