Особенности обмена щавелевой кислоты при расстройствах тонкокишечного переваривания и всасывания у детей синдромом мальабсорбции и кожными проявлениями аллергии

В.А. Мельник, А.И. Мельник

Государственный медицинский университет им. М. Горького, г. Донецк, Украина

Введение: Специальное изучение обмена щавелевой кислоты не случайно явилось одним из направлений обследования детей с врожденныи панкреатогенными синдромами мальабсорбции и кожными проявлениями аллергии. Дело в том, что в последние годы при достаточно длительном течении хронических заболеваний тонкого кишечника была установлена особенная частота расстройств обмена оксалатов с последующим развитием кожного аллергического, энтерооксалурического синдромов и почечно-каменной болезни [1, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12].

Наиболее ранние сообщения о наличии определенной связи между патологией органов пищеварения и нарушениями обмена оксалатов относятся к 1950 году. Тогда Loeper M., пытаясь раскрыть сущность подобных взаимоотношений, предположил, что ферментация недоброкачественной пищи способствует накоплению в просвете кишечника избытка оксалата кальция с результирующими диареей и оксалаткристаллреей. Представляется, что в упомянутой гипотезе были смещены понятия следствия и причины, т. к. скорее появление расстройств стула отражало усилия организма по удалению щавелевой кислоты из пищеварительного канала [7].

Вместе с тем, было бы наиболее просто связать возникновение нефролитиаза с падением диуреза из-за хронической диареи и увеличенных потерь с каловыми массами воды и гидрокарбонатов.

По современным представлениям гомеостаз щавелевой кислоты в организме поддерживается за счет двух зкзогенных источников (пища, а также аскорбиновая кислота) и эндогенного - метаболизм аминокислот глицина и серина. Обмен оксалатов осуществляется в глиоксилат-глицин-этаноламиновом цикле [5], в котором баланс щавелевой кислоты и ее солей поддерживается путем выведения их избытка почками и кишечником. Схема обмена с обозначением заинтересованных ферментов представлена на рисунке N1.

У здорового человека примерно половина пула щавелевой кислоты образуется за счет метаболизма глицина в глиоксиловую кислоту, несколько более трети - путем всасывания оксалатов из пищевых продуктов, остальное количество (10 - 20%) образуется из аскорбиновой кислоты [3]. В этой связи глицин, серин и аскорбиновая кислота рассматриваются как предшественники оксалатов, а овощи, фрукты, соки - как носители. Из 0,1-1,0 г оксалатов, ежесуточно поступающих с пищей в пищеварительный канал, всасывается в кровь не более 2,3 - 4,5%.

Избыток оксалатов выводится преимущественно почками и частично через пищеварительный тракт. Объем экскреции зависит от возраста, характера питания, состояния дигестивных и резорбционных процессов, обеспеченности организма витаминами, прежде всего, пиридоксином, а также от активности ферментов интермедиарного обмена [2, 8].

Роль щавелевой кислоты в организме весьма значительна, так как ее соединения являются составной частью биологических мембран, ответственной за их стабильность. Не случайно, синдромы нестабильности клеточных мембран всегда сопровождаются гипероксалурией, а клинически - нередко сопровождаются кожными проявлениями аллергии [1].

У больных с резецированной подвздошной кишкой в связи с уменьшением всасывательной поверхности наблюдается мальабсорбция желчных кислот. Избыток их, вступая во взаимодействие с глицином, образует конъюгат глицина с желчной кислотой. Последний, всасываясь в кровь в неизмененном виде, может участвовать

в цикле процессов, ведущих, в конечном счете, к образованию оксаловой кислоты. Альтернативный вариант состоит в деконъюгации и дезаминировании глицина микрофлорой кишечника с его окислением до глиоксилата. Именно глиоксилат, после всасывания в кровь превращается в печени в щавелевую кислоту [11].

Иной механизм нарушений кругооборота глицина и его производных, как пути энтерогенной гипероксалурии. В этом случае речь может идти об увеличении поступления глиоксилата в кровь с последующим метаболизмом его в щавелевую кислоту в печени. Этот вариант имеет много сходных черт с нарушениями обмена щавелевой кислоты при первичном оксалозе [8]. Третий вероятный путь нарушений обмена щавелевой кислоты и ее кругооборота в организме заключается в следующем - при патологии тонкого кишечника усиливается резорбция щавелевой кислоты со всеми вытекающими из этого последствиями.

Гораздо большую роль для развития гипероксалурии, чем усиление синтеза оксалата в печени, играет ряд факторов, среди которых - уменьшение темпов разрушения оксалатов в просвете кишечника специализированной микрофлорой рода оксалобактер; снижение из-за стеатореи концентрации кальция в кишечном содержимом; уменьшение содержания кальция в просвете кишечника из-за возрастающего при этом его всасывания; повышение в условиях дефицита кальция проницаемости мембран толстого кишечника; повышение проницаемости слизистой толстой кишки для жирных и желчных кислот; влияние эстрогенов; дефицит витамина A, B6 и малеиновой кислоты; уменьшение выделения цитратов; дефицит магния и цинка; потерями ионов натрия, калия и бикарбонатов; мальабсорбцией аминокислот и потерей белковых молекул вследствие экссудативной энтеропатии. В последнем случае имеет значение также уменьшение содержания пирофосфата, играющего роль ингибитора кристаллообразования кальциевыми солями щавелевой и фосфорной кислот.

Биологические эффекты, связанные с ростом содержания щавелевой кислоты в организме, характеризуются разнообразием. Ее избыток способствует образованию оксалата кальция, способного депонироваться в различных органах и тканях: в почках и мочевыводящих путях, поджелудочной железе, в ее протоковой системе, а также полости желчного пузыря, костном мозге, печени, селезенке, миокарде, сетчатой оболочке глаза, надпочечниках, вилочковой, щитовидной железах, коже.

Наиболее клинически значимым проявлением оксалоза считают поражение мочевыделительного тракта - дизметаболическую оксалкристаллурическую нефропатию, со свойственной ей имбибицией паренхимы почек оксалатом кальция и кристаллизацией последнего в просвете почечных канальцев. В итоге формируется нефрокальциноз, нефролитиаз, интерстициальный нефрит и пиелонефрит с нередко рано развивающейся почечной недостаточностью [1, 8].

Депонированные в тканях и органах кристаллы оксалата кальция, по-видимому, могут становиться объектом для фагоцитоза нейтрофилами. В работе [12] показана вероятность инициирования кристаллическими оксалатами метаболического ("кислородного") взрыва в полинуклеарах. Возникающая при этом активация пероксидазных систем с последующим выбросом в перицеллюлярное пространство перекисных радикалов и усиление процессов перекисного окисления липидов способствуют развитию дополнительных повреждений тканевых структур по типу синдрома нестабильности клеточных мембран с возможностью формирования в последующем кожного аллергоза.

Материалы и методы исследования: Под нашим наблюдением находилось 15 детей в возрасте до 12 лет с клиническими проявлениями синдрома мальабсорбции с гипероксалурией и кожным аллергозом. Из них 11 девочек и 4 мальчика. Всем детям проведено клиническое и лабораторное обследование, УЗИ поджелудочной железы, почек.

Учитывалась величина суточной экскреции оксалатов (методика индикации по Duburque и соавт., 1970), а также содержание в плазме крови глиоксиловой кислоты по методу Zarembski и соавт., 1965. Имея в виду определенную роль щавелевой кислоты в обеспечении стабильности клеточных мембран, была предпринята также попытка сопоставить динамику показателей перекисного окисления липидов, в частности, диеновых конъюгат, малонового диальдегида и перекисного гемолиза эритроцитов с изученными параметрами метаболизма оксалатов.

Результаты проведенных лабораторных исследований подверглись вариационно-статистической обработке с определением средней ошибки среднего показателя и установлением достоверности отличия между показателями соответствующих корректно сопоставляемых групп обследованных детей. В необходимых случаях определяли также коэффициент корреляции. В качестве контроля были использованы данные обследования по аналогичной программе ре-

презентативных групп детей того же возраста. При обработке результатов использовалась ЭВМ Pentium100.

Результаты и их обсуждение: У всех детей 15 детей энтеро-оксалурический синдром был диагностирован в неонатальном периоде или в первые месяцы жизни на основании клинических, генетических и биохимических исследований.

Примечательно, что ряд клинических признаков оксалоза (мальабсорбция, кожный аллергический синдром) у наблюдаемых детей развились задолго до развития выраженной почечной симптоматики. Так, только у одной девочки нефролитиаз обнаружен в возрасте 9-ти месяцев, изменения в моче в виде микрогематурии и оксалкристаллурии у двух других установлены на третьем году жизни, а у мальчиков и остальных девочек они вообще отсутствовали, тогда как кожные проявления аллергии регистрировались с первых месяцев жизни.

Буквально с первых дней жизни у этих детей постоянно регистрировались приступы кишечных колик, метеоризм, сменявшиеся диареей. В жидких каловых массах родители обнаруживали включения в виде песчинок с острыми гранями. Отмытые песчинки представляли собой кристаллы бледно-золотистого цвета размером до 0.3 - 0.5 мм. При химическом исследовании они идентифицированы как щавелевокислый кальций. Практически у всех детей была положительной качественная проба мочи с хлористым кальцием [1].

Подобная форма наследственного оксалоза известна под названием синдрома ферментативной кишечной мальабсорбции или синдром Loeper [7]. Предполагают, что его причиной является вторичная панкреатическая недостаточность, обусловленная отложением оксалата кальция в ацинарной ткани поджелудочной железы и кристаллизацией солей в выводных протоках органа. В зонах отложений наблюдаются повреждения железистой ткани, дегенеративные процессы, фиброз, что не исключает химического воздействия депозитов на клеточные структуры. В результате развиваются расстройства экболической функций поджелудочной железы и панкреатогенные мальабсорбционные синдромы, проявляющиеся хроническими поносами, коликами, метеоризмом, замедлением темпов прибавки массы тела, гиповитаминозами, задержкой психического и физического развития, кожного аллергоза. Распознаванию сущности страдания наряду с определением метаболитов глиоксилат-глицин-этаноламинового цикла способствует обнаружение в каловых массах кристаллов оксалата и скрытой крови. Последняя появляется при травмировании слизистой кишечника острыми гранями кристаллического оксалата. Это может способствовать персистенции кишечного дисбактериоза, особенно при снижении концентрации секреторного Ig A - молекулы последнего попросту сдираются кристаллами оксалатов с поверхности ворсин кишечника, тем самым способствуя сенсибилизации и развитию пищевой аллергии. Это подтверждено повышенными индексами иммунолейкоцитолиза (более 0.2) к антигенам коровьего молока, мяса утки, курицы, куриного яйца, гречневой крупы у обследованных детей.

Поскольку предполагалось отложение оксалатов в паренхиме поджелудочной железы, с целью верификации этого была произведена ультразвуковая эхотомоскопия органа и исследованы экболическая функции ацинарного отдела. Установлено увеличение размеров и уплотнение ткани железы, значительное уменьшение активности трипсина в кале и стойкая стеаторея. В дуоденальном соке обнаружены кристаллы оксалата кальция и снижение активности панкреатических ферментов.

В девяти наблюдениях четко прослежен семейных характер страдания. Оксалурия в сочетании с кишечным и аллергическим синдромами выявлены в двух поколенях пробандов. Кроме того, у одной девочки - мать страдает хронической панкреатогенной недостаточностью и пятнистой дегенерацией сетчатки обоих глаз, бабушка - холелитиазом. У шести детей - матери болеют нефролитиазом, осложнившимся хроническим пиелонефритом.

Представляет интерес характер течения наследственного оксалоза у одной из девочек. У нее также в раннем детском возрасте имели место кишечные нарушения с отхождением с калом кристаллов оксалата. В дальнейшем эти нарушения постепенно уменьшались, а затем полностью прошли. В возрасте 6 лет девочка одномоментно приняла около 3 г аскорбиновой кислоты, повлекшей за собой развитие тяжелого почечного поражения в виде обструктивного пиелонефрита с признаками почечной недосточности, а также развитие тяжелого кожного аллергоза. Обследование в стационаре выявило массивную оксалкристаллурию, гематурию, повышение артериального давления крови, ретенционную гиперазотемию, олигурию. Из стационара ребенка выписали спустя три недели с полной нормализацией всех нарушенных показателей с рекомендацией соблюдать диету с ограничением предшественников и носителей щавелевой кислоты.

Одна из девочек погибла в возрасте 1.5 месяцев от острой почечной недостаточности, вызванной тотальной обструкцией канальцев почек выпавшими в них в осадок кристаллами щавелевокислого кальция. Старший брат больной умер в том же возрасте при сходных клинических проявлениях заболевания. При вскрытии у него были обнаружены изменения в веществе головного мозга в виде разрастаний соединительной ткани и очаговых обызвествлений. Эту находку расценили как следствие перенесенного внутриутробного менингоэнцефалита.

Сестра до поступления в клинику отставала в физическом и психическом развитии, плохо ела, не набирала массу тела, у нее отмечался неустойчивый стул, в моче при стоянии появлялся осадок в виде солей, с раннего возраста стойко сохранялись явления аллергического диатеза. В стационар больная поступила в крайне тяжелом состоянии в связи с анурией, высоким содержанием остаточного азота в крови и некорригируемым ацидозом (pH - 6.88). Несмотря на проводившуюся интенсивную терапию, вывести ребенка из критического состояния не удалось, через 18 часов она умерла. На аутопсии обе почки были увеличены в размерах, масса их почти вдвое превышала возрастные показатели. В гистологических срезах обнаружены обширные депозиты оксалата кальция в паренхиме и просветах канальцев, послужившие причиной развития острой почечной недостаточности (см. рисунок № 2).

Ретроспективно оценивая оба наблюдения, мы пришли к выводу, что речь едет о наследственном оксалозе со злокачественным течением.

Лишь в трех случаях из пятнадцати можно было говорить о типичном развитии и течении наследственного оксалоза по типу дизметаболической оксалкристаллурической нефропатии.

У всех 15 детей были увеличены показатели перекисного окисления липидов (в 2-3 раза по сравнению с нормой) и суточное количество выводимых с мочой оксалатов - от 5,29 до 17,5 мг/сут (при норме - до 5,0 мг/сут).

Выяснилось также, что при обострении кожных проявлений аллергии у детей с энтеро-оксалурическим синдромом имели место отчетливые сдвиги основных показателей ПОЛ - существенно возросли средний уровень в сыворотке крови малонового диальдегида, а также диеновых конъюгат (соответственно, до 6,81±0,236 Ед Е и 3,26±0,224 нм/мг белка при норме 3,17±0,272 Ед Е и 1,05±0,286 нм/мг белка). Столь же интенсивным был прирост и перекисного гемолиза эритроцитов.

Приведенные примеры показывают необходимость тщательного обследования детей раннего возраста с кишечными расстройствами и кожным аллергозом. Взаимосвязь кишечных нарушений, кожно-аллергического синдрома и оксалкристаллурической нефропатии требует дальнейшего исследования. Представляется вероятным, что нарушения тонкокишечного переваривания и всасывания могут стимулировать избыточное поступление в организм оксалатов из толстого кишечника. Это в свою очередь также может приводить к развитию нефролитиаза.

Терапия наследственного энтеро-оксалурического синдрома хотя и не позволяет устранить первооснову патологии, в значительной степени облегчает клинические проявления болезни и продляет жизнь больных детей. Наблюдаемые нами пациенты регулярно получали пиридоксаль-фосфат, бенфотиамин, сульфат магния, холестирамин, димефосфон или дибунол, панкреатические ферменты. Следует лишь учитывать возможность нарастания урикемии в условиях применения больших доз панкреатина. При наличии почечных нарушений предпочтение следует отдавать бактисубтилу. Указанные меры позволили замедлить прогрессирование болезни.

Выводы:

1. При наличии у детей раннего возраста упорных кишечных расстройств неясной этиологии, особенно в сочетании с кожным аллергическим синдромом, необходимо, наряду с другим, изучить вероятность наследственного оксалоза.

2. Взаимосвязь кишечных нарушений и оксалкристаллурической нефропатии требует дальнейшего исследования, тем более, что расстройства тонкокишечного переваривания и всасывания могут стимулировать избыточное поступление оксалатов в организм из кишечника, а механическое повреждение ворсин кишечника оксалатами и "сдирание" ими молекул Ig A приводит к персистенции кишечного дисбактериоза и формированию сенсибилизации к пищевым аллергенам.

3. Детям с кожными проявления аллергии и кишечным дисбактериозом рекомендуется исследовать показатели перекисного окисления липидов и суточную экскрецию солей оксалатов с мочой для ранней диагностики нарушений обмена щавелевой кислоты.

Список литературы:

1. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А. Нефропатии по повышенном биосинтезе оксалатов/Детская нефрология. - Л.: Медицина, 1982. - С. 310 - 320.

2. Курбанова Э.Г., Мищенко Б.П. Состояние обеспеченности пиридоксином организма больных с дисметаболической нефропатией. - Педиатрия, 1985. - № 10. - С.

3. Briggs M.H. Vitamin-C-induced heperoxaluria. - Lancet, 1976. - Vol.1, ? 7951. - P.154.

4. Chaplin A.J. Histopathological occurence and cgharacterisation of calcium oxalate. - (A review). - J. Clin. Pathol., 1977. - Vol. 30, ? 9. - P. 800-811.

5. Dagley S., Nicholson D.E. Метаболические пути. (Перевод с английского). - М.: Мир, 1973. - 310 с.

6. Hall E.G., Scowen E.F., Watts R.W.E. Clinical manifestations of primary hyperoxaluria. - Arch. Dis. Childh. - 1960. - Vol. 35. - P. 108 - 112.

7. Loeper M. Dyspepsie de fermentation of oxalurie. - Bull. Acad. Med. - 1950. - Vol. 134. - P. 31 - 34.

8. Lyon E.S., Borden T.A., Ellis J.E. et al. Calcium oxalate lithiasis produced by pyridoxine deficiency and inhibition with high magnesium diet. - Invest. Urol. - 1966. - Vol. 4. - P. 133.

9. Morris M.C., Chambers T.L., Evans P.W.G. et al. Oxalose in infance. - 1982. - vol. 57, ? 3. - P. 224 - 228.

10. Smith L.H., Fromm H., Hofman A.F. Acquired hyperoxaluria, nephrolithiasis, and intetinal disease: Description of a syndrome. - N. Engl. J. Med. - 1972. - Vol. 286. - P. 1371 - 1375.

11. Williams H.E. Oxalic acid and the hyperoxaluric syndromes. - Kidney Intern.1978. - Vol 13. - P.410 - 417.

12. Farreli-J., Shoemaker-J.D., Otti-T. et al. Primary hyperoxaluria in an adult with renal failure, livedo reticularis, retinopathy, and peripheral neuropathy. - Am. J. Kidney Dis. -1997. - Vol. 29, ? 6. - P. 947 - 952.

© Мельник В.А., Мельник А.И. Особенности обмена щавелевой кислоты при расстройствах тонкокишечного переваривания и всасывания у детей с синдромом мальабсорбции и кожными проявлениями аллергии//Аллергические заболевания у детей: современные проблемы диагностики, терапии и реабилитации. Материалы научно-практической конференции. Декабрь, 1998. - Новосибирск, 1998. - C.160-169.