Новые препараты иммуноглобулинов

Алешкин В.А., Кострова О.М.

Москва

В настоящее время все больше внимание врачей привлекает возможность использования иммунобиологических препаратов для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний. Перспективно применение комплексной терапии, включающей наряду с препаратами, стимулирующими выработку антител, иммуноглобулиновые препараты, содержащие готовые антитела, в частности к кишечной палочке, стафилококкам, вирусу простого герпеса и др.

Современные коммерческие препараты иммуноглобулинов содержат широкий спектр антител к ряду патогенных для человека вирусов: к вирусам кори, краснухи, гепатита А и В, герпесвирусам.

Препараты иммуноглобулинов активно применяются прежде всего в профилактических целях для предупреждения гепатита А, В, кори, краснухи, бешенства, ветряной оспы (см. Табл.). Профилактика большинства перечисленных заболеваний достаточно эффективно осуществляется с помощью внутримышечных инъекций соответствующих гипериммунных гамма-глобулинов, обеспечивающих в крови необходимый защитный уровень специфических антител. Для предупреждения гепатита А, ветряной оспы, краснухи наряду с гипериммунными гамма-глобулинами можно применять и нормальный иммуноглобулин для внутривенного введения.

Т а б л и ц а

Профилактика вирусных заболеваний человека при помощи препаратов иммуноглобулинов

С лечебной целью препараты иммуноглобулинов можно использовать при гастроинтестинальных вирусных инфекциях, таких, как ротавирусная инфекция. Иммуноглобулины при данном заболевании дают внутрь, как предложили G. Losonsry и соавт. Авторы использовали коммерческий иммуноглобулиновый препарат, оттитрованный на содержание антител к ротавирусу.

Подобный антиротавирусный иммуноглобулиновый препарат для приема внутрь в России разработали И.В. Борисова и В.А Алешкин. Испытания препарата в клинике показали его высокую эффективность при лечении ротавирусной инфекции у иммунокомпрометированных детей в возрасте до 3 лет.

Последнее время активно изучаются возможности использования препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения оппортунистических инфекций, вызываемых вирусами семейства Herpesviriday и в первую очередь цитомегаловирусами. Особую актуальность эти исследования приобрели в связи с учащением цитомегловирусных заболеваний вследствие усиливающегося воздействия неблагоприятных факторов (повышение радиационного фона, накопление токсических и канцерогенных веществ в почве и продуктах питания, широкое применение иммуносупрессивной терапии, стрессы и т.д.) на иммунную систему человека.

Для профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции наряду с традиционными химиопрепаратами (ацикловир, ганцикловир) стали активно применять препараты иммуноглобулинов человека.

Первый специфический препарат цитомегаловирусного иммуноглобулина появился в конце 70-х годов. Его получили Zaia и соавт. По методу Кона из донорской плазмы с повышенным уровнем антител к цитомегаловирусу. Внутримышечное введение такого гипериммунного цитомегаловирусного препарата в некоторой степени смягчало, а в ряде случаев предотвращало развитие цитомегаловирусной инфекции у репициентов костного мозга. Еще более эффективным оказалось внутривенное применение данного препарата.

Похожие препараты получены при использовании аналогичного препарата, выпускаемого фирмой “Biotest Pharma”. Внутривенное введение 10% препарата цитотект в дозе 400 мг/кг в течение нескольких дней практически во всех случаях делало более мягким течение цитомегаловирусной пневмонии.

Цитотект оказывал положительное действие и при профилактике и лечении цитомегаловирусной инфекции у больных с трансплантированной почкой. Так, внутривенное введение препарата в дозе 150 мг/кг в течение нескольких дней практически полностью предотвращало летальные исходы.

Помимо препарата специфического цитомегаловирусного иммуноглобулина, в ряде случаев в профилактике и лечении цитомегаловирусной инфекции внутривенно вводили препарат нормального иммуноглобулина человека - сандоглобулин.

В тоже время в ряде случаев не удалось отметить положительного терапевтического действия препарата специфического цитомегаловирусного иммуноглобулина при цитомегаловирусной инфекции: в частности при цитомегаловирусной пневмонии. Подобные результаты могут отчасти объясняться неадекватно подобранными дозами, а также применением различных препаратов иммуноглобулинов.

В настоящее время протективный эффект препаратов иммуноглобулинов при цитомегаловирусной инфекции, помимо их нейтрализирующего действия, объясняют главным образом иммуномодулирующей активностью. Полагают, что вводимые с препаратом специфические цитомегаловирусные антитела связываются с вирусными антигенами на поверхности инфицированных цитомегаловирусами клеток, блокируя их и тем самым делая невозможным их распознавание Т-клетками хозяина. В результате происходит снижение Т-клеточной реактивности, усиление которой является одним из патофизиологических механизмом цитомегаловирусной инфекции, в частности, цитомегаловирусной пневмонии.

В последние годы в литературе стали появляться сообщения о применении препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения герпетической инфекции у людей.

В Болгарии был получен препарат противогерпетического иммуноглобулина из сыворотки людей, переболевших герпесом. Внутримышечное введение этого препарата в течение 3 дней после рождения предотвращало развитие герпетической инфекции у новорожденных.

О.М. Кострова и соавт. Разработали препарат противогерпетического иммуноглобулина человека, получаемый из донорской плазмы с повышенным содержанием герпесспецифических антител.

Kohl и соавт. Исследовали влияние препарата нормального иммуноглобулина человека для внутривенного введения - гаммагарда - на функциональную активность противогерпетических антител у недоношенных новорожденных. Известно, что у недоношенных новорожденных при рождении и в течение первых нескольких месяцев жизни наблюдается гипергаммаглобулинемия. Авторы показали, что у многих таких детей значительно снижены титры противогерпетических антител, участвующих в антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) в отношении инфицированных ВПГ клеток, что как предполагают, предопределяет повышенную восприимчивость детей к герпетической инфекции при контакте с вирусом. В то же время внутривенное введение гаммагарда существенно повышало титры вирусспецифических антител в АЗКЦ , тем самым снижая у недоношенных новорожденных риск развития тяжелой герпетической инфекции. Еще более перспективно, по мнению авторов, внутривенное введение специфического противогерпетического иммуноглобулина человека.

И.И. Протас и соавт. Отмечают положительное действие внутримышечного препарата противогерпетического иммуноглобулина при лечение офтальмогерпеса, герпетического стоматита, герпеса гениталий и кожи, а также герпетического энцефалита у детей.

Представляется целесообразным применение иммуноглобулиновых препаратов как самостоятельного средства этиотропной терапии острых кишечных инфекций (ОКИ), не вызывающего дисбактериоза кишечника. Выбор терапевтических средств для лечения ОКИ приобретает особую актуальность для ослабленных больных - детей раннего возраста, беременных, реконваленсцентов после длительных заболеваний, а также пациентов с нарушенным иммунным статусом, что часто сочетается с дисбактериозом и является следствием экологического неблагополучия. Лечение таких больных требует новых подходов к тактике терапии путем использования мягко действующих препаратов биологической природы в отличие от химических противомикробных средств, не оказывающих побочного действия.

Иммуноглобулиновые препараты применяют внутрь и ректально.

В США для профилактики и лечения кишечных инфекций назначают внутрь препарат, содержащий до 70% IgG и 20% угеводов-наполнителей. Во Франции, Англии, Швейцарии разработаны препараты для приема внутрь, содержащие комплекс лактоиммуноглобулинов, иммуноглобулинов молозива и сывороточных иммуноглобулинов.

По данным G Losonsry и соавт. (1985), ротавирусная инфекция излечивается после приема внутрь иммуноглобулинов человека, причем в фекалиях обнаруживаются иммунные комплексы ротавирус+иммуноглобулин. В фекалиях количество ротавируса, не связанного в комплексах, уменьшилось, т.е. произошла элиминация вируса из кишечника. В моче больных обнаруживались фрагменты иммуноглобулинов, что может свидетельствовать о поступлении их в циркулирующую кровь.

Имеются сведения об изготовлении и применении свечей с иммуноглобулинами во Франции. Фирма “Биосуль” выпускает свечи с иммуноглобулинами животных (лошадей и коз), иммунизированных экстрактами органов, которые предназначены для лечения некоторых болезней обмена. Используются также свечи с противоаллергическими гетерологичными гамма-глобулинами.

Теоретическое обоснование энтерального применения иммуноглобулинов разработано недостаточно. Однако преимущества данного способа введения очевидны: исключение болезненной и не всегда безвредной инъекционной манипуляции, возможность использования больших доз, хорошая переносимость, непосредственная и быстрая доставка препарата к очагу поражения, возможность добавления препарата в пищу, а также его введение в виде свечей при рвоте, у больных в бессознательном состоянии.

Под действием протеаз в кишечнике происходит частичное разрушение антител. Антитела, сохранившие серологическую активность, однако, обнаруживаются как в содержимом толстой кишки, так и в копрофильтратах через несколько суток после приема препарата внутрь. Важно отметить, что и фрагменты иммуноглобулинов также обладают антигенсвязывающей активностью.

Терапевтический эффект при применении иммуноглобулинов внутрь и ректально может быть обусловлен, во-первых, местным действием препарата как в просвете тонкой кишки, так и в дистальных отделах кишечника; местная активность иммуноглобулинов может проявиться, в частности, в блокировании рецепторов микробных клеток. Тем самым уменьшается адсорбция микроорганизмов на клетках эпителия, угнетается размножение адсорбированных микробных клеток, что в свою очередь может ослабить или предотвратить развитие инфекционного процесса. Во-вторых, помимо местного действия, можно рассчитывать и на общебиологическое влияние, обусловленное всасыванием иммуноглобулинов в кровь с сохранением специфичности.

В литературе имеются сведения о возможности проникновения фрагментов антител из кишечника в циркулирующую кровь. Биохимической основой всасывания интактных молекул иммуноглобулинов в раннем возрасте является резко сниженная активность ферментов кишечника. Всасывание не расщепленных белковых молекул бывает не только у новорожденных, но и у больных с аллергическими заболеваниями, а также из-за повышения проницаемости сосудов в результате воспалительного процесса и по лимфатическому пути (Blum P. M. И соавт., 1981). По данным фирмы “Биосуль”, иммуноглобулины могут проникать в организм как через стенку тонкой кишки, так и при ректальном введении. При попадании иммуноглобулинов в кровь не исключено их иммуномодулирующее действие.

В МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского разработан комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП). Это первый отечественный иммуноглобулиновый препарат для энтерального (внутрь и ректально) применения.

КИП содержит иммуноглобулины 3 основных классов - IgG (50%), IgM (25%), IgA (25%) и характеризуется повышенной концентрацией антител к энтеробактериям (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии), а также другим микроорганизмам (псевдомонады, стафилококки), по сравнению с коммерческим иммуноглобулином, специфические антитела, содержащиеся в КИП, дают протективный эффект, обеспечивающий нейтрализацию энтеропатогенного действия микроорганизмов; последнее достигается присутствием в препарате антител одной специфичности, но различных классов (G, M, A), способствующих агглютинации, нейтрализации и реципитации инфекционных агентов. Антитела, содержащиеся в КИП, проявляют свою активность как в виде мономера, так и в виде F(ab)2 -фрагмента, образующегося вследствие частичной фрагментации иммуноглобулинов под действием протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта и обладающего антигенсвязывающей активностью.

КИП применяли для лечения ОКИ установленной и не установленной этиологии у детей.

Больные получали препарат однократно в дозе 300 мг белка в течение 5 дней за 30 мин до еды. Другие этиотропные средства не применяли. Показана высокая эффективность применения КИП при ОКИ, превосходящая лечебный эффект антибактериальных средств. Не выявлено углубление нарушения биоценоза кишечника.

Следует отметить, что у детей с измененным аллергическим фоном при использовании КИП может появляться транзиторная сыпь.

Патология прямой кишки, женских половых органов часто обусловлена дефицитом IgA, в связи с чем использование КИП в свечах можно считать этиотропным местным лечением при бактериальных и вирусных инфекциях.

Показано, что применение КИП эффективно в случаях активного воспалительного процесса с выраженной реактивно-пролиферативной клеточной реакцией в слизистой оболочке толстой кишки. В результате лечения большинства таких больных снижалось общее количество клеточных элементов воспаления, изменялся качественный состав воспалительного инфильтрата, уменьшались реактивные проявления эпителиального компонента слизистой оболочки.

Для расширения сферы применения КИП в свечах мы изучили возможность его интравагинального использования для лечения воспалительных заболеваний женских половых органов различной этиологии. Известно, что воспалительные заболевания женской половой сферы остаются серьезной проблемой для акушеров-гинекологов. В последнее время отмечается рост послеоперационных воспалительных осложнений у больных, оперированных в плановом порядке в гинекологической клинике.

В ходе лечения различных форм патологии возникает необходимость восстановления облигатной микрофлоры и стимуляции местного иммунитета непосредственно в зоне формирования патологического очага - на поверхности шейки матки, слизистой оболочки влагалища. Для этой цели обычно используют биопрепараты из живых бактерий нормальной микрофлоры интравагинально в виде взвеси нативной биомассы, а также свечи с бифидумбактерином, лактобактерином и нистатином. Причиной дисбактериоза женских гениталий являются острые и хронические гинекологические заболевания в репродуктивной фазе, возрастные кольпиты и вульвовагиниты, обусловленные отклонениями в гормональной регуляции, а также лечение антибиотиками, сульфаниламидами и другими противомикробными препаратами. Сформировавшийся дисбактериоз поддерживает патологические процессы в полости влагалища, изменяет нормальную кислую реакцию среды, может препятствовать наступлению беременности, а в процессе родов создает угрозу гнойносептических осложнений у матери и ребенка. Все сказанное выше делало рациональным испытание КИП в виде свечей для вагинального применения при лечении гинекологический заболеваний, сопровождающихся снижением местного иммунитета согласно показателям содержания секреторных иммуноглобулинов в цервикальном канале.

Использованы серии препарата с высокими титрами антител к вирусу герпеса, хламидиям, синегнойной палочке, стафилококкам и др., т.е. патологическим агентам, наиболее часто встречающимся в гинекологической практике. При применении КИП с лечебной целью больные выздоравливали быстрее и срок их пребывания в стационаре сокращался по сравнению с больными, не получившими данного препарата.

Таким образом, основными показателями к назначению иммуноглобулиновых препаратов внутрь детям и взрослым являются ОКИ установленной и не установленной этиологии, дисбактериозы, возникающие при применении антибиотиков, химиопрепаратов, воздействии повышенного радиационного фона, профилактике инфекционных заболеваний, при ятрогенных вторичных иммунодефицитах. Ректально препараты можно применять при ОКИ у детей, находившихся в тяжелом состоянии (неукротимая рвота и т.д.); дисбактериозах, возникающих при язвенном колите, болезни Крона и других неинфекционных кишечных заболеваниях. Интравагинально иммуноглобулиновые препараты вводят при воспалительных специфических и неспецифических гинекологических заболеваниях.