Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза

Российский университет дружбы народов

Л.Г.Кузьменко, А.Л.Соколов, И.В.Капустин, В.А.Алешкин, М.С.Бляхер, Т.А.Скирда, В.А.Бычков, М.Ю.Кириллов, С.Захрауи

Введение.

Бронхиальная астма (БА),заболевание давно известное в медицине, в конце ХХ века стало серьезной проблемой здравоохранения почти во всех странах мира. Распространенность ее в течение текущего столетия неуклонно возрастала, и к настоящему времени регистрация БА достигла 10% среди детской популяции населения Земли [1]. Это одно из немногих заболеваний, которое, начинаясь у детей (нередко в первые 3 года жизни), продолжается в зрелом возрасте, часто являясь причиной инвалидности и преждевременной смерти.

Согласно современным представлениям, БА рассматривают как самостоятельную нозологическую форму, при которой развивается хроническое аллергическое воспаление, сопровождающееся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Основной механизм развития данного заболевания - иммунологический [1, 3].

Наряду с изучением основного механизма развития БА, в настоящее время стали привлекать внимание факторы, усугубляющие риск развития болезни при воздействии причинного фактора. К их числу относятся и вирусы. Прямые свидетельства, что вирусная инфекция может вызвать БА, отсутствуют [10], однако появившиеся в последнее время публикации о персистенции в слизистой оболочке дыхательных путей больных БА ряда вирусов (респираторно-синцитиального, группы герпеса, коронаровирусы, риновирусы, аденовирусы) ставят задачу уточнения роли и места сопутствующих инфекционных факторов в возникновении данного заболевания [3].

Материал и методы исследования.

С марта по ноябрь 1997 г. методом случайного отбора нами была сформирована группа из 70 детей с БА в возрасте от 2 мес до 14 лет [23 (19 мальчиков и 4 девочки) в возрасте от 2 мес до 3 лет, 47 (22 мальчика и 25 девочек) в возрасте 3 - 14 лет], обследованных на предмет инфицированности их ЦМВ и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза.

Заболевание протекало у 26 детей (из них 17 в возрасте от 2 мес до 3 лет) по типу астматического бронхита, у 44 - как типичная БА. БА у наблюдавшихся больных расценивалась как атопическая - у 5,инфекционно-аллергическая - у 59 и смешанная - у 6. Длительность заболевания к моменту проведения обследования: дебют - у 14, от 1 до 6 мес - у 12, от 6 мес до 1 года - у 5, 1 - 2 года - у 16, 2,5 - 3 года - у 13, 3 - 5 лету 4, более 5 лет - у 2 больных; помимо этого под наблюдением были 4 ребенка, у которых в первые три года жизни имели место приступы удушья, затем в течение 3 - 7 лет отмечалась стойкая ремиссия и в 1997 г. вновь возникли проявления БА.

В анамнезе у 6 больных в первые годы жизни отмечен синдром крупа, у 4 - увеличение вилочковой железы. В момент проводимого нами обследования БА сочеталась у 1 ребенка с врожденным пороком сердца (дефект межжелудочковой перегородки), у 1 - с неревматическим кардитом, у 1 - с аутоиммунным тиреоидитом, у 5 - с нейродермитом; у 8 (7 из них дети первого года жизни) при рентгенологическом исследовании грудной клетки было выявлено увеличение вилочковой железы; острого или хронического пиелонефрита у наблюдавшихся детей не зарегистрировано.

В клинической картине заболевания у 5 больных наблюдалось чередование типичных приступов бронхиальной астмы с более или менее продолжительными периодами ремиссий, а у 65 из 70 детей на фоне нормальной температуры при отсутствии выраженной интоксикации обращал внимание длительный (продолжающийся неделями) кашель разной степени выраженности: у многих больных это было покашливание, у других же отмечался выраженный непродуктивный, иногда коклюшеподобный кашель. В легких при перкуссии отмечался коробочный звук, и в течение длительного (иногда в течение нескольких месяцев) времени выслушивались рассеянные гудящие и свистящие хрипы. Больные настолько "адаптировались" к данному состоянию, что продолжали посещать детский сад или школу. У некоторых из них на таком фоне периодически возникали приступы удушья.

Проводимая этим больным терапия [с включением антибиотиков (как правило, пенициллинового ряда или цефалоспоринов), отхаркивающих средств, препаратов ксантинового ряда, задитена (кетотифена), тепловых процедур, лечебной физкультуры] была малоэффективной, и в конечном итоге дети поступали для обследования и лечения в больницу.

При рентгенологическом исследовании грудной клетки, проведенном на указанном выше фоне, отмечалась повышенная прозрачность легочной ткани без очаговых и инфильтративных теней, умеренное расширение корней легких, обогащение сосудистого рисунка прикорневых зон, и у отдельных детей (у 10) выявлялись дисковидные ателектазы.

У 4 детей в возрасте 5 и 6 лет в связи с длительно нерасправляющимися ателектазами в диагностических целях была проведена бронхоскопия детским ригидным бронхоскопом фирмы Storz (Германия), при которой выявлена типичная картина, наблюдаемая в начале БА: особенностей слизистой оболочки трахеи и области carina не отмечено, в бронхах второго и третьего порядка слизистая низкая, незначительно гиперемирована, шпоры умеренно выражены; в просвете бронхов - значительное количество мокроты стекловидного характера, образующей тяжи между стенками бронхов.

При микроскопии в мокроте выявлены нейтрофилы (3 - 5 в поле зрения), эозинофилы (1 - 2 в поле зрения), макрофаги (1 - 2 в поле зрения); в частых полях зрения обнаруживались пласты цилиндрического эпителия и в редких полях зрения - ресничатого; выявлены грамположительные диплококки, внутри- и внеклеточные цепочки; возбудителей туберкулеза нет.

При бактериологическом исследовании мокроты выявлена обсемененность ее Streptococcus viridans (I степень), плесневыми грибами (III степень), грибами рода Candida).

Обследование на инфицированность детей ЦМВ, возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза и хламидиоза проводилось в разные периоды БА: в состоянии астматического статуса (2 больных), на 2-й - 7-й день после приступа (65 больных) и в периоде ремиссии (3 больных).

Больные обследованы по единой программе: у всех 70 детей в сыворотке крови определялся диагностически значимый титр антител к ЦМВ, Mycoplasmae pneumonia, Pneumocystis carinii, Chlamidiae trachomatis и psittaci методом иммуноферментного анализа. Диагностически значимыми титрами считали для M.pneumoniae - IgM 1:200, IgG 1:200, для Pn. carinii - IgM 1:100, IgG 1:20, для хламидий - IgM > 1:100, IgG > 1:10, для ЦМВ - IgM 1:100, IgG

1:100. Параллельно у больных определялся фрагмент генома данных возбудителей методом полимеразной цепной реакции (ПЦР): у 40 в слизи из зева (получали путем взятия мазка ватным тампоном), у 4 из них в бронхиальном секрете, взятом при бронхоскопии; у 10 в клетках венозной крови.

5 больных обследованы в динамике через 2 - 6 месяцев.

Результаты исследования.

Инфицированность ЦМВ.

Антиген ЦМВ в слизи из зева обнаружен у 2 больных, в бронхиальном секрете и в крови не обнаружен ни у одного ребенка. Антитела к ЦМВ обнаружены у 48 больных (рис. 1), при этом выявлены только IgM у 3, толко IgG у 43 (у половины из них в титрах 1:100 - 1:200 у остальных 1:400 - 1:800), IgM и IgG (в сочетании) - у 2 детей. Концентрация IgG 1:6400 обнаружена только у одного 6-летнего ребенка, продолжительность заболевания которого была 5 месяцев.

При сопоставление присутствия антигена в зеве и антител у обоих детей с выявленным антигеном в крови были антитела (у одного только IgG, у другого - IgM и IgG). Общее количество инфицированных ЦМВ с учетом выявления антигена и антител - 48.

Инфицированность M. pneumonia.

Антиген M. pneumonia выявлен у 28 из 40 больных в слизи из зева (рис.1), у 1 из 10 в клетках крови и у 4 из 4 в бронхиальном секрете. Антитела в сыворотке крови выявлены у 62 из 70 больных (рис.1), при этом только IgM - у 30, IgM и IgG (в сочетании) - у 32. В последней подгруппе у 18 больных уровень IgM в 2 - 10 раз превышал уровень IgG, у 11 - концентрация IgM и IgG была одинаковой (1:200 - 1:400) и только у 3 детей уровень IgG превышал IgM; наличия IgG при отсутствии IgM не отмечено ни у одного ребенка.

Сопоставление результатов выявления антигена и антител показало, что при отсутствии антигена антитела отсутствовали у 2 детей, присутствовали только IgM (в титре 1:200 - 1:6400) - у 9, присутствовали IgM (1:200) и IgG (1:400) в сочетании - у 1; в случае выявления антигена антител выявить не удалось у 4 детей, во всех остальных случаях они обнаруживались.

Выявляемость данного антигена у больных БА не зависела ни от длительности заболевания, ни от его формы, ни периода болезни.

Обследование 5 детей в динамике через 2 - 6 месяцев показало сохранность высокого уровня IgM и либо полное отсутствие, либо слабую тенденцию к нарастанию концентрации IgG.

Общее количество детей, инфицированных M. pneumonia, с учетом выявления антигена и антител - 69.

Инфицированность Pn. carinii.

Антиген Pn. carinii выявлен в слизи из зева - у 23 из 40 больных, в бронхиальном секрете - у 2 из 4 больных, в крови - не обнаружен. Антитела к Pn. carinii в сыворотке крови обнаружены у 57 из 70 больных (рис. 1), при этом только IgM (1:100 - 1:400) присутствовали у 9, только IgG (1:20) - у 7, IgM и IgG в сочетании - у 41 ребенка; при сочетанном выявлении IgM и IgG уровень IgM был в 2 - 10 раз выше, чем IgG, у 10, уровень IgG выше, чем IgM, - у 4, у остальных концентрация IgM и IgG была одинаковой.

Сопоставление выявления антигена и антител позволило отметить следующее. При отсутствии антигена антитела отсутствовали - у 10, присутствовали только IgM (1:100 - 1:400) - у 4 , присутствовали только IgG (1:20 - 1:40) - у 3. При выявлении антигена антитела отсутствовали - у 3, присутствовали только IgM (1:100) - у 2, присутствовали IgM и IgG - у 8.

Выявляемость данного антигена не зависела ни от длительности заболевания, ни от периода болезни, ни от ее течения. Обследование 5 детей в динамике показало отсутствие изменения концентрации антител в крови в течение 2 - 6 месяцев.

Общее количество детей, инфицированных Pn. carinii с учетом выявления антигена и антител - 60.

Инфицированность хламидиями.

Антиген хламидий в слизи из зева выявлен у 11 больных, в бронхиальном секрете и крови не выявлен ни у одного ребенка. Антитела в сыворотке крови выявлены у 40 из 70 больных, при этом только IgM выявлены у 3, только IgG - у 20, IgM и IgG в сочетании - у 17.

Сопоставление выявления антигена и антител показало, что у 21 ребенка не были выявлены ни антиген, ни антитела, у 15 при отсутствии антигена выявлялся диагностически значимый титр антител (только IgM у 2, только IgG - у 9, сочетание IgM и IgG - у 4). При наличии антигена в зеве антител в крови не выявлено - у 7, обнаружены только IgG - у 4, у всех остальных отмечено сочетанное присутствие IgM и IgG.

В целом в группе детей в 70 человек инфицированными хламидиями оказались 42.

В целом все 70 наблюдавшихся больных были инфицированы хотя бы одним возбудителем, а более чем у половины обнаруживались ассоциации микроорганизмов (рис. 2). Наиболее частой была ассоциация M. pneumonia и Pn. carinii; реже встречались ассоциации микоплазмы и хламидий, а у 1/3 больных была ассоциация микоплазмы, пневмоцисты и хламидий.

Обсуждение результатов исследования.

Полученные результаты свидетельствуют об очень высокой степени инфицированности детей с бронхиальной астмой M. pneumoniae и Pn. carinii и в несколько меньшей степени хламидиями и ЦМВ - возбудителями оппортунистических инфекций, имеющих тропность к эпителию бронхиального дерева и альвеол. Для сравнения полученных нами результатов приводим некоторые литературные данные об инфицировании указанными возбудителями детского населения (см. таблицу).

Сведения приведенные в данной таблице свидетельствуют о несравненно более высокой инфицированности детей с БА возбудителями указанных оппортунистических инфекций. В доступной литературе нам не удалось найти сведений о серопораженности детей хламидиями, однако имеются указания, что у 7 - 10% детей от родителей с хламидиозом имеется вялотекущая урогенитальная инфекция

В наших наблюдениях выявляемость антигена исследуемых возбудителей не зависела ни от возраста ребенка, ни от формы и периода БА, ни от продолжительности болезни.

Влияние указанных возбудителей на возникновении (или провокацию приступов) БА малоизвестно. Имеются, однако, замечания, что у многих детей, перенесших в раннем возрасте хламидийную пневмонию, к 10 - 12 годам формируется БА [12]. Н.А.Тюрин и соавт. придают определенное значение в формировании БА цитомегаловирусной инфекции [9], однако нельзя исключить, что ЦМВ, возможно, является лишь свидетелем повреждения бронхиального дерева другими микроорганизмами.

Такое допущение мы делаем в связи с отсутствием признаков генерализации цитомегаловирусной инфекции у детей с БА, и трудно представить, чтобы приобретенная цитомегалия ( у наблюдавшихся детей не было ни указаний в анамнезе на врожденную цитомегалию, как не было никаких клинических проявлений врожденной формы данного заболевания) при отсутствии генерализации процесса вызвала бы поражение бронхолегочного аппарата.

С нашей точки зрения, следует обратить особое внимание на микоплазменную инфекцию. Микоплазма, попадая в бронхи аэрозольным путем, способа прочно прикрепиться к клеткам эпителия бронхов, сливаясь своей мембраной с мембраной эпителиальной клетки. Известно, что M. pneumonia способна ингибировать активность АТФ в клетках цилиарного эпителия, и это в конечном счете может привести к нарушению подвижности ресничек мерцательного эпителия, их повреждению и гибели [7]. Нарушение функции и гибель клеток мерцательного эпителия, как известно, наблюдается и при бронхиальной астме. Последнее могут подтвердить наши наблюдения при бронхоскопии.

Помимо этого микоплазма способна разными способами влиять на состояние иммунной системы. Одним из них является ,вероятно, возможность приобретения после длительного контакта с лимфоцитами антигенных свойств лимфоцитов [7]. Помимо этого при определенных условиях в организме, пораженном микоплазменной инфекцией, может наблюдаться незавершенный фагоцитоз, и тогда нейтрофилы могут оказаться транспортным средством и быть источником диссеминации возбудителя в макроорганизме [7]. Существование такой возможности подтверждает и наше наблюдение, когда у 1 из 10 обследованных детей в венозной крови был обнаружен антиген микоплазмы.

Следует обратить внимание на одну особенность, выявленную у детей с БА, инфицированных микоплазмами: при длительном существовании заболевания у них имелся низкий уровень специфических антител класса IgG и был высокий уровень IgM. Наблюдения за 5 больными в динамике показали неизменность данного положения: несмотря на то, что повторное исследование было сделано через довольно большой интервал времени, уровень антител у этих больных остался неизменным. В связи с этим, по-видимому, у детей с микоплазменной инфекцией нельзя ориентироваться на уровень антител при определении длительности инфекционного процесса.

Несмотря на то, что в настоящее время роль M. pneumonia, Pn. carinii, хламидий и ЦМВ в генезе БА не ясна, нельзя не учитывать инфицированность организма детей возбудителями данных оппортунистических инфекций. С нашей точки зрения, прежде всего, при решении вопроса о необходимости назначения антибактериальной терапии делать выбор в пользу антибактериальных средств, способных оказывать влияние на перечисленных возбудителей. С этой целью в комплекс лечения необходимо включать современные генерации макролидов (сумамед, рулид, макропен, ровамицин) и отказаться от использования препаратов пенициллинового ряда и цефалоспоринов, которые, помимо слабой эффективности, индуцируют возникновение L-форм бактерий (в частности, L-форм хламидий) [6].

Выявление высокой частоты инфицированности детей с БА возбудителями оппортунистических инфекций подтверждает высказанное ранее нами [4] и рядом других исследователей мнение о существовании у детей с БА иммунной недостаточности, что требует проведения иммунокоррекции и иммунореабилитации.

И, наконец, частота выделения антигенов указанных заболеваний из зева и возможность передачи возбудителей микоплазмоза, пневмоцистоза, возможно, и хламидиоза, а также ЦМВ воздушно-капельным путем требует проведения углубленных эпидемиологических исследований для решения вопроса о возможности пребывания детей с БА в условиях отделений общего терапевтического профиля.

Таблица

Инфицированность детей M. pneumonia, Pn. carinii и цитомегаловирусом по данным серодиагностики