Язвенная болезнь. Часть 2

ПАТОГЕНЕЗ

Представления о патогенезе язвенной болезни менялись в зависимости от господствующих в определенные периоды взглядов. В большинстве высказывавшихся теорий патогенеза причину язвообразования пытались объяснить с каких-то одних позиций: воспаления, механического повреждения, сосудистых нарушений, кислотно-пептического воздействия, нарушенного слизеобразования, обратной диффузии Н+, дуоденогастрального рефлюкса желчи и т. д.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования последних лет существенно расширили представления о местных и нейрогуморальных механизмах ульцерогенеза. С современной точки зрения, патогенез язвенной болезни представляется как результат нарушения равновесия между факторами <агрессии> и факторами <защиты> слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Согласно этой теории в качестве основного <агрессора> выступает ацидогенетический фактор, повышенная активность которого может быть обусловлена увеличением массы обкладочных клеток желудочных желез, избыточной их стимуляцией блуждающими нервами и гастрином с повышенным содержанием в желудочном соке <ульцерогенной> функции пепсина-пепсина-I (Циммерман Я.С., 1994).

Сочетанное воздействие соляной кислоты и пепсина в генезе язвообразования не позволяет выявить приоритетное влияние одного из них. Хотя по мнению ряда авторов (Масевич И.Г., 1979; Лебедева Р.П., Белостоцкий Н.И., 1987), язвообразование связано с пептическим перевариванием, а соляной кислоте отводится роль регулятора ферментативной активности.

По мнению Ю.И. Фишзона-Рысса и В.А. Горшкова (1984), пепсин не является первично повреждающим агентом, а оказывает свое действие на предварительно поврежденную соляной кислотой слизистую оболочку. Этим процессам соответствуют чрезмерная активация гастрина, стимулирующего секрецию желудочного сока, а также снижение синтеза секретина и панкреозимина.

В последнее время к факторам <агрессии> относят также желудочно-дуоденальную дискинезию, которая может привести к ускоренной, избыточной и нерегулярной эвакуации из желудка в двенадцатиперстную кишку кислого желудочного содержимого с длительной ацидофиксацией дуоденальной среды и <агрессией> кислотно-пептического фактора по отношению к слизистой луковицы двенадцатиперстной кишки.

Наоборот, при замедленной эвакуации наблюдается стаз желудочного содержимого в антруме с избыточной стимуляцией продукции гастрина; возможен рефлюкс дуоденального содержимого в желудок за счет антиперистальтики двенадцатиперстной кишки и <зияния> привратника с разрушением слизисто-бикарбонатного барьера желудка <детергентами> (желчными кислотами, мезолитцитинам), поступающими из двенадцатиперстной кишки и усиленными ретродиффузией Н+-ионов через слизистую оболочку желудка с ее повреждением - локальный тканевой ацидоз и некроз ткани с образованием язвенного дефекта (Циммерман Я.С., 1994).

Нарушения гастродуоденальной моторики находятся под непосредственным влиянием нейрогуморальной системы организма.

Факторы, способствующие ослаблению симпатической нервной системы и активизирующие парасимпатическую нервную систему, определяют изменения моторной и секреторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки, предопределяя развитие язвенной болезни.

К факторам <агрессии> относится активация процессов свободнорадикального окисления липидов (ПОЛ) и контаминации антрального отдела слизистой оболочки желудка и очагов желудочной метаплазии в луковице двенадцатиперстной кишки H.pylori.

Активация процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается тканевой гипоксией вследствие снижения регионарного кровотока и микроциркуляции.

Продукты перекисного окисления липидов, обладающие цитотоксичным и антимитотическим действием, повреждают мембраны эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывая изменения их проницаемости и структурно- функциональной целостности, что приводит к высвобождению лизосомальных ферментов (гидролиз), обладающих мощным деструктивным потенциалом.

Патогенетическая роль Helicobacter pylori в ульцерогенезе обусловлена их способностью колонизировать пилороантральный отдел слизистой оболочки желудка и очаги желудочной метаплазии в луковице двенадцатиперстной кишки. H.pylori активизирует систему комплемента, вызывая комплементозависимое воспаление и иммунокомпетентные клетки, лизосомальные ферменты которых повреждают эпителиоциты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, угнетают синтез и секрецию гликопротеинов желудочной и дуоденальной слизи, снижая резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, и способствуют тем самым протеолитическому <прорыву> слизистой с усиленной ретродиффузией Н+-ионов (Goalnin C.S., 1988; Циммерман Я.С., 1983, 1994).

Процесс активации перекисного окисления липидов в покровно-эпителиальном пласте - полиэтиологический фактор, зависящий от факторов внешних и внутренних воздействий, таких, как острые и хронические стрессовые ситуации, иммунологические конфликты, продукты катаболизма и анаболизма и многие другие (Майоров В.И., 1980,1981; Меерсон Ф.З., 1981; Рысс Е.С., 1981; Ивашкин В.Г., Дорофеев Г.И., 1983; Вайнштейн С.Г., 1984).

Резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающему действию соляной кислоты, пепсина и желчных кислот зависит от комплекса взаимосвязанных защитных факторов: полноценности слизистого барьера, достаточного кровоснабжения слизистой оболочки и некоторых других.

Принято выделять два компонента защитного слизистого барьера:

1) слой видимой, нерастворимой слизи (муцина), покрывающий всю слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки тонким слоем в 1-1,5 мм;

2) слой эпителиальных клеток слизистой оболочки.

Слизисто-бикарбонатный барьер, состоящий из видимой (нерастворимой) слизи, имеющий гельную структуру и состоящий из белково-углеводных комплексов, в состав которых входят аминокислоты, образующие белковые <цепочки>, и углеводы (гексозы, гексозамины, фукоза, N-ацетилнейраминовая кислота, а в двенадцатиперстной кишке еще и глюкозаминогликаны и хондроитин-сульфат), прочно связан с поверхностным эпителием коллоидными тяжами, проникающими в их протоплазмы.

Благодаря присутствию фукозы слизь в кислой среде образует вязкие пленки на поверхности слизистой оболочки желудка, а N-ацетилнейраминовая кислота частично инактивирует пепсин. Под слоем слизи (юкстэпителиально) располагается слой бикарбонатов, образуя единый слизисто-бикарбонатный барьер.

Мукополисахариды и гликопротеины, входящие в состав слизи, формируют сложные высокомолекулярные структуры, образующие гель. Вязкость и способность видимой слизи противостоять переваривающим свойствам желудочного сока обеспечивается при участии фукогликопротеидов и N-ацетилнейраминовой кислоты, относящейся к группе сиаломуцинов (Циммерман Я.С., 1994).

При язвенной болезни может снижаться общая продукция слизи или меняться качественный ее состав. Так, по мнению П.Д. Рабиновича (1984), причиной развития язвенной болезни являются генетически детерминированные особенности фукогликопротеидов, затрудняющие их секрецию.

Следующим барьером является однослойный поверхностный эпителий, выполняющий свою протективную функцию, благодаря высокой регенераторной способности, целостности и непрерывной возобновляемости его клеточных мембран. Мембраны эпителиальных клеток представляют собой своеобразную <мозаику> из белков и фосфолипидов, дают гидрофобный эффект, препятствуя обратной диффузии Н+-ионов. При угнетении регенераторной способности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки создаются условия для ослабления <линии защиты>, снижения гидрофобного эффекта клеточных мембран и усиленной ретродиффузии Н+-ионов (М., 1994).

Хронический гастрит, в основе которого лежат дисрегенераторные сдвиги, в этой связи может способствовать развитию язвенной болезни.

В слизистой оболочке гастродуоденальной зоны постоянно происходят физико-химические процессы, препятствующие обратной диффузии ионов водорода. Наряду с карбоксильными группами гликопротеинов слизи и нейтрализации Н+-ионов большое значение придается бикарбонатной секреции. Нейтрализация ионов водорода происходит с образованием воды и углекислого газа: Н+ + НСО3 Н2О + СО2.

Нормальная секреция бикарбонатов и слизи позволяет удерживать рН на поверхности эпителиальных клеток на уровне 7,1-7,4 при пристеночном рН, равном 1,4-2,0. Уменьшение секреции бикарбонатов слизистой оболочки желудка может играть важную роль в образовании язв желудка. В патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки следует учитывать возможность снижения выработки панкреатических бикарбонатов и <закисления> дуоденального содержимого (Silen W., 1981; Forssell N., 1984).

Важнейшим защитным фактором следует считать состояние регионарного кровообращения и микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке, от достаточности которого зависят и обновление слизисто-бикарбонатного барьера, и регенерация эпителиального покрова.

При язвенной болезни в сосудах слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдаются интраваскулярные, васкулярные и периваскулярные изменения, которые сочетаются с нарушениями свертывающей и противосвертывающей систем крови, повышением проницаемости сосудов, нарушениями обмена биогенных агентов, затруднением притока артериальной крови и веностазом, что приводит к микротромбозам, замедлению кровотока и гипоксии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

В обеспечении процессов обновления слизисто-бикарбонатного барьера и физиологической регенерации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки принимают участие вегетативная нервная система, гормоны эндокринных желез, регуляторные полипептиды, пептидергическая нервная система и простагландины (Геллер Л.И., 1988; Гребенев А.Л., Шептулин А.А., 1992).

Аргументацией роли сосудистого фактора в развитии гастродуоденальных язв являются:

1) изменения кровеносных сосудов в зоне язвы (склеротические поражения терминальных артериол и их облитерация, расширение вен и капилляров, расстройство микроциркуляции);

2) частота развития язвенной болезни у лиц с выраженным стенозом чревного ствола и со специфическими изменениями сосудов подслизистого слоя, характерными для гипертонической болезни и сахарного диабета, во много раз превосходит стандартизированные показатели заболеваемости язвенной болезнью;

3) результаты экспериментальных исследований, показывающие, что ишемия оказывает существенное влияние на состояние защитного слизистого барьера;

4) хороший эффект гипербарической оксигенации при лечении язвенной болезни.

К факторам <защиты> относят также дуоденальный тормозной механизм, обеспечивающий синтез желудочной фазы на кишечную. По мере перехода пищевого химуса из желудка в двенадцатиперстную кишку за счет высвобождения ряда интестинальных гормонов (секретина, холецистокинина-панкреозимина, соматостатина и др.) стимулируется поступление желчи, кишечного и панкреатического сока, богатого ферментами и бикарбонатами, нейтрализующими кислые валентности желудочного сока, и одновременно происходит торможение его выработки в желудке.

При нарушении секреции в желудке, освободившемся от пищевого химуса, продолжается выработка соляной кислоты и пепсина, что в отсутствие буферного действия пищи представляет опасность для целостности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Геллер Л.И., 1986; Циммерман Я.С., 1983, 1992, 1994).

В настоящее время активно изучается роль простагландинов и иммунных нарушений в патогенезе язвенной болезни.

Простагландины относятся к биологически активным веществам и являются производителями жирных кислот. Возникновение язв связано с недостаточным синтезом простагландинов Е в кишках, так как при их дефиците происходит повышенное образование желудочного сока; они участвуют в сокращении гладкой мускулатуры желудка и в регуляции функции нижнего сфинктера пищевода. Считается, что простагландины обеспечивают надежную устойчивость гастродуоденальной слизистой оболочки благодаря их способности ингибировать выработку соляной кислоты, стимулировать слизеобразование и продукцию щелочного компонента желудочного сока, повышать уровень кровотока в слизистой оболочке и ее регенераторной потенции.

В нейроэндокринную систему, регулирующую различные функции органов пищеварения, включают парасимпатическое звено вегетативной нервной системы; симпатико-адреналовую систему; систему гипоталамус-гипофиз-периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны. Центральное место в этой системе принадлежит гипоталамической области. Через гипоталамус реализует свое влияние кора головного мозга, что, однако, не означает постоянного вмешательства коры в его функцию; кортикальное влияние включается только в <крайних>, экстремальных ситуациях. В обычных условиях гипоталамус осуществляет постоянный контроль и коррекцию деятельности эндокринных желез и вегетативной нервной системы.

В настоящее время установлено, что существуют доведенная до совершенства саморегуляция тканевых и клеточных уровней (синтез белка клеткой, транспорт электролитов и воды, энергетика клетки и т. д.), замкнутые системы саморегуляции, например гастродуоденальная, афферентные связи этих систем с высшими отделами ЦНС с наличием обратных связей (Климов П.К., 1976; Комаров Ф.М., 1984; Черниговский В.И., 1985).

Полнее всего изучено влияние гормонов коры надпочечников (Рысс С.М., 1963; Glass G., 1962; Gray, 1962; и др.). Полагают, что отрицательное воздействие на центральную нервную систему может распространяться с коры головного мозга через гипоталамус на гипофиз. Это приводит к повышенному выделению кортикотропина и активации коры надпочечников, в результате чего повышается продукция глюкокортикоидов, стимулирующих функцию секреторного аппарата желудка, сопровождающаяся увеличением количества желудочного сока, содержания в нем соляной кислоты и пепсина; наблюдается также уменьшение выделения слизи, играющей защитную роль, и снижение регенераторной способности слизистой.

По мнению Bojanowisz (1963), в развитии язвенной болезни играют роль дисфункция коры надпочечников, дисгормоноз, характеризующийся недостаточной секрецией минералкортикоидов, повышенным выделением глюкокортикоидов. Выраженный дисгормоноз оказывает прямое воздействие на гастроинтестинальные гормоны и опосредованное дискоординирующее влияние на все системы организма: гомеостаз и гемостаз, иммунную и другие системы организма, приводя к дезорганизации всех вышеназванных факторов агрессии и защиты.

По мнению К.М. Липовского (1965) и А.М. Сарванова (1966), эстрогены предотвращают образование язв. Кроме того, имеются сведения о влиянии гормона щитовидной железы на ульцерогенез. Гипокальциемическое действие кальцитонина, приводящее к уменьшению уровня Са++ в сыворотке крови, являющейся существенным фактором, определяющим секреторную функцию, в частности, париетальных клеток слизистой оболочки желудка, используется для торможения желудочной секреции при гиперпаратиреозе и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Гастроинтестинальные гормоны - пептиды - регулируют различные функции желудочно-кишечного тракта. Эндокринные клетки локализуются преимущественно вокруг нервных окончаний и сосудов слизистой оболочки, что позволяет говорить о нейроэндокринном комплексе.

На тесную связь и взаимное влияние нервных и гормональных регулирующих систем указывает обнаружение некоторых пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта (гастрин, бомбезин, вазоактивный кишечный полипептид) в структурах головного мозга и, наоборот, гормоны, впервые обнаруженные в клетках мозга (соматостатин, нейротензин, субстанция Р, энкефалины), а также <гипофизарные> гормоны найдены в эндокринных клетках и нервных волокнах желудочно-кишечного тракта.

Желудочно-кишечные гормоны обладают широким спектром действия на различные функции желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения которых могут иметь немаловажное значение в патогенезе язвенной болезни. Полипептидные гормоны стимулируют (гастрин, бомбезин) или тормозят (соматостатин, вазоактивный кишечный пептид) выработку соляной кислоты, возбуждают (секретин, субстанции Р) или подавляют (соматостатин, нейротензин) активную секрецию панкреатических бикарбонатов, контролируют моторную активность желудочно-кишечного тракта (мотилин), увеличивают продукцию желудочной слизи (соматостатин, бомбезин), усиливают кровоток и регенерируют процессы в слизистой оболочке желудка (гастрин).

Оценка роли нейроэндокринных нарушений в патогенезе язвенной болезни противоречива. В.М. Успенский (1982) придает большое значение изменению соотношения различных гормонопродуцирующих клеток желудка и двенадцатиперстной кишки в формировании язвенной болезни. По мнению П.К. Климова (1987), полученные данные о роли нейропептидов в регулировании функций пищеварительной системы подтверждают и наполняют новым содержанием кортико-висцеральную теорию патогенеза язвенной болезни Быкова-Курцина.

Для возникновения язвенной болезни необходимо суммирование ряда этиологических факторов и включение в определенной последовательности сложной и многокомпонентной системы патогенетических звеньев, что в конечном итоге приводит к образованию язв в гастродуоденальной зоне.

При этом необходимо учитывать, что гастродуоденальная зона находится неизолированно, не вне остальных систем организма, изменения в них в свою очередь предопределяют развитие тех или иных изменений в гастродуоденальной системе, способность вызывать ульцерогенез и саногенез.

В последнее время все большее внимание отводится инфекционным агентам, играющим роль активаторов в процессе ульцерогенеза, одним из которых могут быть Helicobacter pylori.

Пятнадцать лет назад была открыта бактерия спиралевидной формы, выделенная из биоптата слизистой оболочки желудка больного антральным гастритом (Мармоли Б., Уоррен Д., Австралия) - Helicobacter pylori, относящаяся к семье кампило-бактерий. Основными свойствами ее являются: высочайший уровень продукции уреазы, участвующей в метаболизме бактерии и имеющей решающее значение при колонизации слизистой оболочки, защищенной от банальной микрофлоры соляной кислотой - одним из наиболее мощных неспецифических факторов естественной резистентности; H.pylori является грамотрицательной, подвижной оксидазо- и каталазоположительной микроаэрофильной бактерией.

Многочисленные исследования ученых разных стран позволили раскрыть патогенез многих гастродуоденальных заболеваний и показать, что эрадикации возбудителя приводят к исчезновению симптомов болезней, ассоциированных с H.pylori, при этом не только H.pylori, но и признаки специфического воспаления (инфильтрация полиморфноядерными, нейтрофилами, лимфоцитами и плазмоцитами межэпителиальных пространств и собственной пластинки), а в ряде случаев регрессируют метаплазия, дисплазия и даже атрофия. Прогрессирующее течение гастродуоденита с рецидивом язв в желудке и двенадцатиперстной кишке чаще связано с недостаточной эрадикацией H.pylori, реже с реинфекцией.

Доказана роль H.pylori в патогенезе гастрита, дуоденита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка и даже рака желудка (см. схему). Секретирует специальный белок - ингибитор секреции соляной кислоты. Активирует протеазы и фосфолипазы, нарушающие целостность эпителиального слоя, активирует каталазу, алкоголь, дегидрогеназу, также способные повреждать эпителиальный слой. Одним из важнейших факторов патогенности и вирулентности является секретируемый H.pylori цитотоксин.

Механизмы, посредством которых Hеlicobacter pylori индуцирует воспалительный ответ и повреждение сосудистой оболочки, до конца не изучены. Тем не менее в качестве основных рассматривают три механизма. Во-первых, индукция воспалительного ответа связана с высвобождением токсинов Hеlicobacter pylori, стимулирующих привлечение воспалительных клеток и повреждение ими эпителия слизистой оболочки; во-вторых, с непосредственным повреждающим действием Helicobacter pylori на эпителиоциты и экспрессией факторов хемотаксиса и, в-третьих, с ответной иммунной реакцией организма.

Начальным ответом организма людей, инфицированных Helicobacter pylori, редко регистрируемым исследователями в острой фазе развития инфекции, является выраженный нейтрофильный компонент, сопровождающийся транзиторным периодом ахлоргидрии. Полиморфно-ядерная инфильтрация слизистой оболочки, являющаяся первичным защитным механизмом организма человека на инвазию патогенов, вероятно, инициируется одновременно как бактериальными факторами, так и посредством индукции клетками эпителия интерлейкинов (ИЛ-8) и других цитокинов, вовлекаемых в воспалительный каскад, биоактивных липидов-лейкотриенов (ЛТВ4, ЛТС4), продукцией компонентов комплемента с последующим антигенспецифическим IgG-ответом.

В результате взаимодействия Н.pylori с клеточной линией поверхностного эпителия желудка происходит реорганизация этих клеток, что проявляется, в частности, экспрессией генов, ответственных за синтез хемокинов, подобных интерлейкину (ИЛ-8), одному из наиболее сильных индукторов активности нейтрофилов и их хемотаксиса.

Предполагают, что интерлейкин (ИЛ-8), синтезирующий в базальных отделах эпителия слизистой оболочки желудка, связывается с гликозаминогликанами тканевого матрикса, в результате чего создается его биоактивный тканевой градиент, необходимый для обеспечения клеточного притока. Активированные нейтрофилы и другие клетки генерируют реактивные кислородные метаболиты, высвобождают миелопероксидазу, экспрессируют адгезивные молекулы.

Форфолипазы А2 и С, продуцируемые H.pylori, высвобождают арахидоновую кислоту, которую затем конвертируют в лейкотриены и другие эйкозаноиды. Эти соединения увеличивают проницаемость мембраны и нарушают регенерацию слизи помимо своих противовоспалительных эффектов. Лейкотриены ЛТВ4 являются потенциальным хемотоксином для нейтрофилов, а лейкотриены ЛТС4Д4Е4 - для эозинофилов. Арахидоновая кислота используется также для синтеза фактора активации тромбоцитов. H.pylori синтезирует или высвобождает из тучных клеток фактор активации тромбоцитов, приводящий к окклюзии микроциркуляции, дезинтеграции клеток эпителия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фактор активации тромбоцитов является потенциальным хемотаксином для нейтрофилов и эозинофилов. Помимо этого H.pylori индуцирует выброс тучными клетками эндотелина (ЭТ-1), который является мощным ульцерогенным фактором для слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Существует концепция о ведущей роли дефицита простагландинов (ПГЕ и ПГF2 а) и избытка лейкотриенов (ЛТ) в механизмах развития язвенной болезни. Цитопротективное действие простагландинов связано с их способностью стимулировать образование желудочной слизи, бикарбонатного иона, ингибировать желудочную секрецию, уменьшать ретродиффузию ионов водорода, а также, возможно, стабилизировать тучные клетки. Существует точка зрения, что лейкотриены могут непосредственно продуцироваться H.pylori, хотя более вероятен их синтез клетками слизистой оболочки в ответ на стимуляцию факторами, высвобождаемыми бактериями.

Помимо воспалительной реакции в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны наблюдается иммунный ответ организма на H.pylоri-инфекцию. Активация моноцитов и макрофагов факторами хемоаттракции приводит к экспрессии на их поверхности молекул II класса основного комплекса гистосовместимости (HLA-DR) и рецепторов интерлейкина (ИЛ-2), а также к увеличению синтеза цитокинов, в том числе интерлейкина (ИЛ-8), генерации супероксидного анион-радикала (О2). Эти цитотоксины являются медиаторами, обеспечивающими, в частности, деструкцию клеток сосудистой оболочки и поддерживающими тем самым интенсивность воспалительного ответа на бактериальную обсемененность.

Контакт H.pylоri с иммуноцитами различного типа вызывает иммунные реакции как местного, так и общего порядка. Инфицированность H.pylori слизистой оболочки гастродуоденальной зоны сопровождается выраженной лимфоцитарной инфильтрацией; прежде всего это реакция Т-лимфоцитов, среди которых важную роль играют СД4+ - .Т-клетки, количество которых значительно увеличивается. Высвобождение СД4+ - Т-клетками таких цитокинов, как интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-10) и фактора роста опухоли B, стимулирует вторичный аутоиммунный ответ, проявляющийся В-клеточным ростом. Иммунная система больных, инфицированных H.pylori, обеспечивает значимый гуморальный ответ, характеризующийся синтезом антител различных классов. В слизистой оболочке гастродуоденальной зоны значительно увеличивается плотность IgG-плазматических клеток, в особенности IgG субкласса 1, причем IgG-ответ плазматических клеток является H.pylori-специфическим.

Таким образом, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки имеются глубокие нарушения метаболизма: увеличение содержания различных медиаторов - инициаторов повреждения слизистой оболочки: интерлейкинов, лейкотриенов, эндотелина-1, фактора активации тромбоцитов; повышение активности нейтрофильной миелопероксидазы.

Неоднородность популяции H.pylori, их гетерогенность по антигенному составу, возможно, и объясняет одну из сторон различий клинических проявлений: хронический гастрит, язвенная болезнь и рак желудка. Выявленные фенотипические маркеры штамма H.pylori I типа - вакуолизирующий токсин (VacA) и/или роли цитотоксинассоциированный ген-протеин (CagA), - стимулируют синтез эпителиом желудка противоспалительных медиаторов - цитокинов, последующую инфильтрацию слизистой оболочки воспалительными клетками и высвобождение ими реактивных метаболитов кислорода значительно сильнее, чем штаммы II типа - VacA и/или CagA-негативные. Установлено, что большинство штаммов II типа вызывает хронический гастрит, в то время как штаммы I типа - язвенную болезнь и рак желудка.

Снижение концентрации простагландинов в слизистой оболочке антрального отдела желудка у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки при I и II степени активности воспаления, вероятно, отражает угнетение защитных механизмов, способствующее проявлению повреждающих эффектов H.pylori и индуцируемого инфекцией воспаления. При этом повышение уровней простагландинов (ПГЕ) при эндоскопически выявляемой III степени активности воспаления слизистой оболочки может отражать напряженность и/или депрессию регенераторных процессов.

Результаты изучения Т-системы иммунитета у больных язвенной болезнью и с кампилобактериозным поражением желудка свидетельствуют о выраженном дисбалансе иммунокомпетентных клеток при данной патологии. Дисбаланс характеризуется накоплением в периферической крови предшественников Т-лимфоцитов и увеличением супрессорной субпопуляции при желудочном кампилобактериозе или уменьшением хелперной субпопуляции. Изменение их функции свидетельствует о возникновении иммунологических реакций, ведущих к срыву толерантности и выраженной аутоагрессии, что повышает риск возникновения новообразований и нарушений адекватного иммунного ответа.

Выявление HLA-антигена гистосовместимости В5, В15, В35 при язвенной болезни в свою очередь предопределяет развитие иммунной реакции на инфекционный агент.

С одной стороны, имеется инфекционный агент, под влиянием которого может произойти иммунологическая перестройка организма, с другой стороны, имеется определенная готовность иммунной системы, генетически детерминированная, отвечать на инфекционный агент каскадом определенных иммунологических реакций. Механизм такого нарушения можно представить следующим образом (даже без учета специфического воздействия H.pylori).

Пища, поступающая в желудочно-кишечный тракт, содержит не только энергетический и пластический материал, но также микробы, токсины, антигены (аллергены). В процессе аутогенеза у человека сформировалась система защиты, способная нейтрализовать в обычных условиях негативные стороны питания.

Механизмы защиты желудочно-кишечного тракта можно условно разделить на неиммунологические и иммунологические Малов Ю.С., 1984).

Все они в норме участвуют в защите организма от чужеродных агентов. Так, гликокаликс, состоящий из кислых нитевидных мукополисахаридов, образующих своеобразное, толщиной до 100 мм, сито, которое обеспечивает отделение мелких молекул от крупных, являющийся непроницаемым для многих крупных молекул, играет важную роль в механизме защиты желудочно-кишечного тракта поступления во внутреннюю среду организма антигенов и токсических веществ (Уголев А.М., 1972). Лизоцим, интерферон, трансферин и другие белки, обладающие бактерицидными свойствами, находящиеся в слюне, желудочном, панкреатическом и кишечном соке, способствуют поддержанию нормальной бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте и физиологическом пищеварении.

Общие факторы неспецифической защиты (пищеварительный лейкоцитов, фагоцитоз, система комплемента, пропердина, лизоцима, БАС) принимают участие в уничтожении и удалении из организма антигенов как микробной, так и белковой природы, проникающих во внутреннюю среду. Факторы неспецифической защиты участвуют в иммунных реакциях (комплемент и фагоцитоз относится к иммунологическим механизмам защиты) (Петров Р.В., 1972, 1982).

В желудочно-кишечном тракте широко представлены клетки, ответственные за местный иммунитет: нейроновые бляшки, диффузно-рассеянная лимфоидная ткань и т.д.

Выделяют три основные группы лимфоидной ткани ЖКТ:

1) межэпителиальные лимфоциты;

2) лимфоциты и плазмотические клетки, диффузно <заселяющие> собственную пластинку;

3) лимфоидные фолликулы, расположенные в базальных отделах слизистой (Аруни А.И., Шаталова О.Л., 1981, 1983). Плазмоциты продуцируют все виды иммуноглобулинов, но 90% из них синтезируют димерную форму Ig A. Все клетки лимфоидной ткани обладают иммунологической компетенцией.

Несмотря на всю сложность и многогранность иммунологической защиты ЖКТ от чужеродных агентов, какими могут являться генетическое воздействие или воздействие внешних факторов, микробных агентов, под их влиянием еще происходит срыв <иммунологического барьера>, образование <порочных кругов> взаимообусловливающих воздействий факторов внутренней среды организма, ведущих к нарушению гомеостаза.

У больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки нарушены как неиммунологические, так и иммунологические механизмы защиты желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, предопределяет возникновение этого заболевания, тяжесть клинических проявлений, возможность развития осложнений. У больных с язвенной болезнью был нарушен как клеточный, так и гуморальный иммунитет (уменьшено число Т-лимфоцитов (Т-хелперов), повышен уровень IgG и IgA). Выраженность иммунных нарушений коррелировала с локализацией язвы, длительностью и тяжестью заболевания.

Наряду с изменениями в общем иммунитете у больных с язвенной болезнью выявлены сдвиги в системе местного иммунитета. Лимфоидно-плазматическая инфильтрация слизистой желудка, рассматриваемая как выражение иммунного воспаления, выявлена не только в области язвы, но и в строме желудка, а также в печени (Струков А.И., 1979; Тарарак Т.Я., 1979). У больных язвенной болезнью желудка число межэпителиальных лимфоцитов увеличено в три раза, в слизистой краев язвы возрастает число клеток, продуцирующих IgA.

Изменения показателей неспецифической защиты (снижение титра комплемента и лизоцима, фагоцитарной активности микро- и макрофагов), сдвиги в иммунной системе (уменьшение содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов) приводят к нарушению неиммунологических и иммунологических механизмов защиты ЖКТ и повышению проницаемости слизисто-клеточного и неклеточного барьеров. Появление лимфоидно-плазматической инфильтрации, повышение иммунных процессов в лимфоцитах слизистой оболочки желудка и лимфатических региональных узлах, увеличение содержания IgG, IgA и В-лимфоцитов свидетельствует об активации как общего, так и местного звена иммунной системы у больных язвенной болезнью (Малов Ю.С., 1984).

Повышение проницаемости защитных барьеров приводит к поступлению в организм белковых молекул и полипептидов (так называемых средних молекул), несущих антигенную структуру. Циркуляция их в крови может вызывать различные иммунологические реакции, в том числе и аллергические (Ногаллер А.М., 1975).

Определенная готовность иммунной системы предопределяет развитие язвенной болезни в результате инициации различных патологических агентов (инфекции, лекарственного воздействия, алиментарного, нейропсихического или других экзо- и эндогенных воздействий), приводящих к активации определенных иммунокомпетентных клеток, запускающих механизм апоптоза. Результатом такой кооперации является язва.

Более глубокие изменения в иммунной системе обусловливают изменения всех систем гомеостаза, проявляющихся в виде <длительно незаживающей язвы> желудка и двенадцатиперстной кишки.

Изменения в активности апоптоза в силу неустановленных причин могут приводить к малигнизации язвенного дефекта слизистой оболочки, образованию злокачественных опухолей желудка и двенадцатиперстной кишки.

Апоптоз не является единственным механизмом, приводящим к образованию язвы. Возможно, первичный аффект начинается в межэпителиальных лимфоцитах, определенных группах клеток, которыми так богата слизистая желудочно-кишечного тракта. Апоптоз ограниченного числа лимфоцитов, возможно, способствовал образованию локального язвенного дефекта, характеризующегося системным развитием патологического процесса. Так, по мнению В.В. Чернина (1988), пораженная ткань в области язвенного дефекта приобретает со временем свойства аутоантигена, что является источником аутоагрессии и приводит к прогрессированию заболевания. Ю.С. Малов (1987) рассматривает язвообразование как иммунокомплексное воспаление типа феномена Артюса.

Вместе с тем многие авторы не находят прямой связи возникновения язвенной болезни с иммунными нарушениями и считают их вторичными, обусловленными воспалительными изменениями в слизистой оболочке желудка (Аруни Л.И., Шаталова О.Л., 1981).

Равновесие между факторами агрессии желудочного сока, инфекционными агентами и защитой слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в различных фазах пищеварения при меняющихся условиях внешней и внутренней среды организма поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной и иммунной систем. Нарушения интеграционной и координационной функций этих систем могут играть важную роль в этиопатогенезе язвенной болезни.

Анализ вышеназванных механизмов патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки свидетельствует, что каждый из них не может объяснить ни одной из характерных особенностей язвенной болезни: хроническое рецидивирующее течение, одиночность язвенного дефекта, выраженная готовность к заживлению язвы независимо от лечения и столь же выраженная готовность к ее рецидиву; сезонность обострения и т. п.

В связи с этим Я.С. Циммерман предлагает разобрать предпосылки, на которых основывается концепция патогенеза язвенной болезни.

1. Парадоксальное предположение, что одиночность язвенного дефекта объясняется, возможно, тем, что существование одной язвы препятствует образованию новых язв или затрудняет его (Василенко В.Х., 1970; Климов П.К., 1976).

2. Представление о существовании автономной гастродуоденохолангиопанкреатической системы саморегуляции, центром которой является пилородуоденальная область (Комаров Ф.И., 1987). Саморегуляция функций гастродуоденальной системы обеспечивается специфическими гастроинтестинальными регуляторными пептидами, обладающими эндокринным, паракринным и нейрокринным свойствами, которые синтезируются здесь же, а также интрамуральными нервными сплетениями, взаимодействующими с экстрамуральной вегетативной нервной системой. Вследствие взаимного дублирования их эффектов (стимуляция, ингибирование) достигаются <запас надежности> всей гастродуоденальной системы саморегуляции, синхронность, последовательность, интеграция и самоконтроль деятельности входящих в нее органов пищеварения. Вместе с тем помимо внутренних взаимосвязей в гастродуоденальной системе существует иерархия механизмов управления, благодаря которой <срыв> местной системы саморегуляции автоматически включает более высокие уровни управления и контроля, мобилизующие механизмы коррекции.

3. Высказывание о том, что язва при язвенной болезни - это самоограничивающийся процесс, в котором можно выделить четыре фазы: агрессию (атаку) кислотно-пептического фактора на участок слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки с ослабленной резистентностью, обусловленной местными причинами (микротромбозом, ишемией, повреждением слизистой H.pylori и т. п.); <прорыв> слизисто-бикарбонатного барьера желудка или двенадцатиперстной кишки с распространением агрессии в глубину и ширину с образованием язвенного дефекта; уравновешивание кислотно-пептической агрессии защитными факторами - иммунокомпетентными лимфоцитами процесс самоограничения; образование <частокола> из моноцитов и фибробластов, способствующих процессам эпителизации и рубцевания язвы (Sircus W., 1980). Здесь подчеркивается роль механизмов саногенеза, которые мобилизуются организмом и останавливают дальнейшее прогрессирование деструктивно-язвенного процесса в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки в тот момент, когда уже произошел прорыв всех <защитных линий> и, казалось бы, нет никаких препятствий для деструктивного действия кислотно-пептической <агрессии> и перфорации стенки желудка и двенадцатиперстной кишки. Но именно в это время деструктивно-язвенный процесс в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки самоограничивается и начинается заживление язвы.

4. Концепция, по которой рассматриваются влияния повреждающих факторов внешней среды на организм человека как приспособительное взаимодействие (Чернуха А.М., 1981). Если при оптимальных (для данного индивидуума) воздействиях внешней среды отклонения функции органа или системы вполне компенсируются процессами местной саморегуляции, то при сверхоптимальных воздействиях включаются более высокие уровни адаптивной регуляции, а при чрезвычайных воздействиях мобилизуются нейроэндокринные механизмы, характеризующие стрессовую реакцию.

Опираясь на изложенные выше положения, можно обосновать следующую концепцию патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При массированном воздействии различных внешнесредовых этиологических факторов и их сочетаний, особенно у лиц с наследственно-конституциональной предрасположенностью к этому заболеванию, происходит <срыв> до того надежных механизмов, обеспечивающих автоматизм функционирования и саморегуляцию группы органов гастродуоденохолангиопанкреатической системы; при этом нарушаются взаимосвязи и синхронизация их секреторной и двигательной деятельности, что создает условия для <агрессии> кислотно-пептического фактора на ограниченном участке слизистой с пониженной резистентностью в результате действия местных патогенетических факторов (микротромбоза, ишемии, повреждения слизистой H.pylori и т. п.). Возникшая язва становится постоянным источником импульсации в вышележащие отделы (уровни) управления и адаптивной саморегуляции, осуществляющие контроль висцеральных функций организма и мобилизующие механизмы саногенеза для самоограничения язвенного процесса, ликвидации язвы и коррекции нарушений в системе местной саморегуляции. Это предупреждает возможность образования новых язв, поскольку <механизмы> заболевания и выздоровления (восстановления, компенсации нарушенных функций) запускаются патогенными факторами одновременно (Чернуха А.М., 1981). Однако к моменту образования язвы у больного уже, как правило, формируется новый патологический способ регулирования функций гастродуоденальной системы, в результате чего <надежность> местной системы саморегуляции сохраняется и после рубцевания язвенного дефекта в желудке или двенадцатиперстной кишке. Вследствие этого при неблагоприятных воздействиях внешней среды (психоэмоциональном стрессе, резких изменениях метеорологических факторов, реинфекции H.pylori и т.п.) язва рецидивирует, а включение более высоких уровней адаптационной саморегуляции снова приводит к мобилизации механизмов саногенеза и ее ликвидации (Циммерман Я.С., 1983, 1992, 1994).

Предложенные концепции патогенеза язвенной болезни опираются на все патогенетические механизмы, используя системный подход к изучению сложных нарушений в сфере автономной нейрогормональной саморегуляции функций гастродуоденальной системы с последующим включением более высоких уровней управления и контроля.